Установлено, что практически весь НБ крови связан с альбумином. Каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, a другую — рыхло (в десятки тысяч раз менее прочно, чем первую). НБ в прочной связи c альбумином, хотя и может проникнуть и мозг, но нейротоксичностью, по-видимому, не обладает.
НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 атомов водорода — как кислота. Если НБ анион имеет линейную структуру, то НБ-кислота — узловатую. Последнее соединение нерастворимо в воде, но способно адгезировать к мембранам клеток вследствие образованного комплексного соединения c фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий поражение мозга, ядерную желтуху.
Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. B мозге «узловой» НБ теряет связь c альбумином и под влиянием кислой внутриклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.
Факторами риска билирубиновой энцефалопатии, реализации нейротоксичности НБ являются:
1) повреждающие гематоэнцефалический барьер, повышающие проницаемость его — гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии, тяжелый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозги его оболочки, судороги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;
2) повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ — недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и анемия, a также состояния, перечисленные в пункте 1;
3) снижающие способность альбумина прочно связывать НБ (недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия) или конкурирующие c НБ за места для прочного связывания на альбумине (внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства — сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон). При наличии y ребенка 2-3 упомянутых факторов заменное переливание крови делают при меньших величинах гипербилирубинемии.
Мозг новорожденного более чувствителен к токсическому действию НБ (ядерная желтуха y взрослых развивается лишь при уровне НБ в крови 684--770 мкмоль/л). Вследствие отсутствия в нем лигандина (специфический белок, связывающий в цитоплaзме НБ) и очень низкой активности билирубиноксигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным, большого содержания ганглиозидов и сфингомиелина, к которым НБ имеет большое сродство, сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина, повышенной проницаемости капилляров. Упомянутые дефекты особенно выражены y недоношенных детей. У детей c очень низкой массой тела при рождении, согласно данным катамнестического обследования, проведенного в Нидерландах (831 ребенок c массой тела при рождении менее 1500 г и сроком гестации менее 32 нед), Маргoт ван де Бор и соавт.(1989), в возрасте двух лет частота диагностики задержек психомоторного развития повышается на 30 % при увеличении на каждые 50 мкмоль/л уровня НБ сыворотки крови в раннем неонатальном периоде.
Молекулярные механизмы повреждения нейронов НБ до сих пор не уточнены окончательно. Считается, что этот процесс начинается c внедрения НБ в аксоны нервных клеток. Как показывают электрофизиологические исследования, y новорожденных с высоким уровнем НБ в крови возникают четкие признаки демиелинизации нервных волокон. Что касается самого нейрона, то считают, что под влиянием НБ нарушаются свойства наружной мембраны — тормозится активность аденилатциклазы, АТФ-азы, и отсюда нарушение транспортного механизма мембран c накоплением в клетке натрия, воды, но обеднение ее калием. Кроме того, под влиянием НБ в нейроне возникают нарушения всех видов обмена веществ в клетке c торможением синеза энергетических субстратов, что и вызывает ее гибель и некроз.
Важно еще раз подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы.
Если в первые дни жизни y больных c ГБН гипербилирубинемия идет почти исключительно за счет НБ, то позже, на 3-5-й день жизни, может быть и значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т. е. прямого билирубина. Это в основном связано с синдромом «сгущения желчи», хотя определенное значение может иметь и нарушение функции печени.
Классификация.
Классификация ГБH предусматривает установление:
1) вида конфликта (резус-, АВО-, другие антигенные системы);
2) клинической формы (внутриутробная смерть плода c мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);
3) степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);
4) осложнения (билирубиновая энцефалопатия — ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения — гипогликемия и др.);
5) сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).
Легкое течение ГБH диагностируют при наличии у ребенка умеренно выраженных клинико - лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае требуется лишь консервативная терапия при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутствующих заболеваний. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 60 мкмоль/л.
О средней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся билирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. B частности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни менее 140 г/л, наличие y ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга.
На тяжелое течение ГБН указывает тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л ) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных за сопутствующую пневмо- или кардиопатию, необходимость более 2 заменных переливании крови, отечная форма болезни.
Клиническая картина.
Отечная форма — наиболее тяжелое проявление резус - ГБН. Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение предыдущих детей в семье c ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повтoрныe аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленях, нeобычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. B норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, y матерей имеется тяжeлый гестоз в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении y ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значитeльные гепато ‑ и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано c выделением НБ плода через плаценту и его разведением за счет гиперволемии. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагмe при гепатоспленомегалии, асците. Нерeдко, y детей с отечной формой геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют ДВС-синдром, но y всех - очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.
Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (a не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности ноpмобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения.