Двукратный прием по 20 мг/сут. связывает 80% 5-НТ2а рецепторов. Оптимален прием 2 раза в сут., так как активны метаболиты.
Терапевтический диапазон: 40—200 мг/сут.
Минимальные осложнения и хорошая эффективность при средней дозе 60 мг/сут.
Побочные эффекты нейролептиков и их купирование
Большинство больных переносит побочное действие нейролептиков в легкой степени, в виде сухости во рту или тремора. Осложнения терапии антипсихотиками по тяжести осложнений не превосходят другие виды лекарственной терапии.
1. Неспецифическое седативное действие — снижение дозы препарата до оптимальной.
2. Антиадренергическое действие в виде ортостатической гипотонии. Затруднение эякуляции, связанное с блокадой альфа—1-адренорецепторов.
3. Экстрапирамидные расстройства вследствие блокады дофаминовых рецепторов базальных ядер:
а) Острая дистония. В виде внезапного спазма затылочных, ротовых, глазодвигательных мышц и мышц туловища. Чаще наблюдается на 1—2 неделе лечения. Купируется в/в или в/м введением бензатропина (0,5—2 мг) или дифенгидрамина (25—50 мг);
б) Акатизия — двигательное беспокойство, патологическая неусидчивость;
в) Паркинсонизм проявляется классической триадой:
1) Гипокинезия.
2) Повышение мышечного тонуса.
3) Тремор покоя.
Облегчение при акатизии и паркинсонизме приносят бета-адреноблокаторы и антипаркинсонические средства с М-холиноблокирующим действием, бензодиазепины;
г) Поздняя (тардивная) дискинезия развивается при длительном приеме нейролептиков (в большей степени зависит не от дозы нейролептика, а от периода экспозиции). Ее развитие связывают с постоянной блокадой дофаминовых рецепторов базальных ганглиев и нарушением баланса между дофаминергической и холинергической системами. При развитии поздней дискинезии следует отменить нейролептик и перейти на терапию атипичными антипсихотиками.
4. Побочные эффекты со стороны внутренних органов:
а) Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая аритмия);
б) М-холиноблокирующее действие: тахикардия, сухость во рту, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания, запоры и кишечная непроходимость;
в) Гепатотоксическое действие;
г) Лейкопения и агранулоцитоз;
д) Аллергические кожные реакции.
Соматические осложнения чаще возникают у пожилых и ослабленных больных.
5. Злокачественный нейролептический синдром. Характеризуется мышечной ригидностью, дистонией, акинезией, мутизмом, оглушением, ажитацией. Вегетативные симптомы в виде повышения температуры до 41 град. С, потливости, тахикардии, повышения артериального давления. Наблюдается токсическая сыпь, повышение проницаемости сосудистых стенок, печеночная недостаточность. Высока вероятность летального исхода при развитии нейролептического синдрома.
Лечение: немедленная отмена нейролептиков; охлаждение больного; поддержание водно-электролитного баланса и других жизненно-важных функций; симптоматическое лечение гипертермии; противопаркинсонические средства; миорелаксанты; бромокриптин или амантадин; большие дозы ноотропов; гипербарическая оксигенация; гемодиализ, экстракорпоральная гемосорбция и плазмаферез.
Общие правила назначения нейролептиков
Особенности реагирования на нейролептики у разных больных зависят от процессов всасывания, распределения, особенностей фармакодинамики, метаболизма и действия метаболитов.
Учитывая широкий терапевтический эффект нейролептических препаратов, необходимо их титровать до получения терапевтического эффекта. Оптимально начинать в не острых случаях с 1/2 дозы с учетом эффектов кумуляции и увеличивать дозу на каждый 3-й день.
Транквилизаторы (анксиолитики)
Терминология:
Снотворное средство — вызывающее сон.
Седативное средство — вызывающее успокоение или уменьшение эмоционального напряжения без снотворного эффекта.
Транквилизаторы — успокаивающие средства, не изменяющие сознание. Большинство транквилизаторов оказывает анксиолитическое (устраняющее тревогу) действие, уменьшает нервное напряжение, не влияя на другие функции мозга.
Биологические теории тревоги:
1. Теория нарушения вегетативной НС.
2. Нейротрасмиттерная теория.
3. ГАМК-теория.
4. Серотониновая и норадреналиновая теории.
5. Теория роли других нейромедиаторов: эндорфинов, энкефалинов, гистамина, ацетилхолина, аденозина.
Нейроанатомические структуры головного мозга, участвующие в развитии тревоги:
1. Подкорковые отделы: синее пятно, ядра шва, лимбическая система, септогиппокампальный путь, поясная извилина.
2. Кора мозга: лобные и височные отделы.
Механизм действия снотворных и седативных препаратов, транквилизаторов неразрывно связан с ГАМК. Анксиолитики и транквилизаторы активизируют ГАМК в следующих образованиях: во вставочных нейронах коры полушарий, стриарных афферентных путях, миндалевидном теле, голубом пятне, черной субстанции и клетках Пуркинье мозжечка.
Классификация препаратов преимущественно с гипнотическим и анксиолитическим действием (Fleming, Shapiro, 1992)
| Бензодиазепиновые транквилизаторы | |
| Гипнотики | Анксиолитики |
| Флуразепам Нитразепам (Dalmane) | Хлордиазепоксид (Lidrium) |
| Темазепам (Restoril, Signopam) | Диазепам (Valium), сибазон, Relanium |
| Триазолам (Halcion) | Альпрозалам (Xanax, Cassadan) |
| Радедорм (Radedorm) | Лоразепам (Ativan, Merllit) |
| Квазепам (Cvazepam) | Оксазепам (Serax) |
| Мидазолам (Dormicum) | Хлоразепат, клоразепам (Tranxene) |
| Эстазолам | Бромазепам (Bromazepam) |
| Кетазолам (Cetazoiam) | |
| Клоназепам (Clonazepam) | |
| Небензодиазепиновые препараты | |
| Зопиклон (Imovan, Ivadal) | Мепробомат (Equanil) |
| Этинамат (Valmid) | Гидроксизин (Vistaril, Atarax) |
| Золпидем (Ambien) | Буспирон (BuSpar) |
| Доксиламин (Donormil) | Бромокриптин (Bromocriptine) |
Транквилизаторы представлены преимущественно группой бензодиазепинов, обладающих снотворным, седативным, анксиолитическим, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием. Бензодиазепины отличаются друг от друга мощностью, скоростью инактивирования и выделения из организма.
Бензодиазепины — непрямые агонисты ГАМК. Они воздействуют на канальцы ионов хлора, соединенных с ГАМК-рецепторами. В головном мозге существует 2 подтипа бензодиазепиновых рецепторов — BZ1 и BZ. Наибольшее их количество находится в миндалевидном теле, которое является центром анксиолитического действия. Бензодиазепины действуют в основном на ретикулярную формацию, снижая восприятие импульсов из чувствительных рецепторов на лимбическую систему и уменьшая эмоциональную окраску; на срединный пучок переднего мозга, с которым ассоциируется чувство награды или наказания; на область гипоталамуса.
Бензодиазепины оказывают влиняние на другие нейромедиаторы (катехоламины, серотонин).
Укорачивают время засыпания, уменьшают количество пробуждений и увеличивают общую продолжительность сна.
При назначении бензодиазепинов учитываются фармакокинетические особенности:
1. Скорость всасывания и проникновения в ЦНС (растворимость в жирах).
2. Период полувыведения или элиминации.
3. Наличие активных метаболитов.
4. Период полуэлиминации активных метаболитов.
Пример: Тазепам — период полувыведения 6—8 ч, метаболиты неактивны.
Триазолам — период полувыведения 2—4 ч, но активны метаболиты до 7 ч.
Лорметазепам — период полувыведения 9 ч, метаболиты неактивны, но при ежедневном приеме препарат незначительно кумулирует.
Бензодиазепины привлекают повышенное внимание в связи с возможным формированием зависимости. Истинная физическая зависимость от бензодиазепинов при употреблении в терапевтических дозах развивается редко, особенно при длительности приема менее 1 месяца. По мнению Р. Шейдера (1998), формирование зависимости при приеме терапевтических доз бензодиазепинов — идиосинкразия. Она наблюдается чаще в случаях сочетанного злоупотребления алкоголем или транквилизаторами (снотворными) больным или его родственниками.
Физическая зависимость и абстинентный синдром свидетельствуют о том, что больной принимал препараты в дозе, выше терапевтической как минимум в 2—3 раза.
Симптомы абстиненции: тревога, дисфория, онемение конечностей, непереносимость яркого света и громких звуков, тошнота, потливость, мышечные подергивания или судороги.
Правила назначения бензодиазепинов (P. Baumann, С. Calanca, 1998):
1. Тщательный отбор пациентов.
2. Не прописывать бензодиазепины молодым пациентам.
3. Начинать с максимально малой дозы.
4. Если не наблюдается улучшения в течение 4—6 недель, прекратить лечение.
5. При панических атаках, фобических расстройствах предпочтительно использовать антидепрессанты. При вегетативных симптомах применять бета-блокаторы.
6. Выписывать рецепт на ограниченный период времени.
7. Предпочтение при лечении тревоги бензодиазепинами с длительным периодом полувыведения.
8. Пожилым и соматически ослабленным больным назначаются препараты без активных метаболитов.
9. Соблюдать осторожность с пациентами, склонными к зависимости.
10. Постоянное наблюдение за больными, получающими бензодиазепины.
Из большой группы транквилизаторов в настоящее время наиболее часто применяются следующие препараты:
Альпрозалам (Xanax). Производное бензодиазепина с триазольным кольцом.
Основные показания: тревожно-депрессивные, тревожные, невротические состояния с нарушениями настроения, потерей интереса к окружающему, беспокойством, нарушениями сна, соматическими недомоганиями; при депрессии на фоне соматического заболевания.