III. Общие сведения о действии антибиотиков.
1. Классификация антибиотиков.
К настоящему времени описано около 3000 антибиотических веществ. разобраться в таком количестве антибиотиков возможно только при соответствующей классификации, распределении их в определенном порядке.
Сложилось несколько подходов к классификации антибиотиков, причем они определяются, главным образом. Профессиональными интересами ученых. Так, для биологов, изучающих организмы - продуценты антибиотических веществ, условия образования этих соединений и другие, типичные для этой группы ученых, проблемы наиболее приемлемой классификацией антибиотиков будет такая, в основу которой положен принцип биологического происхождения антибиотиков. Для специалистов, изучающих вопросы механизма физиологического действия антибиотиков, наиболее удобным принципом классификации антибиотических веществ, естественно, будут признаки их биологического действия. Для химиков, изучающих детальное строение молекул антибиотиков и разрабатывающих пути их химического синтеза, приемлемой будет классификация, основанная на химическом строении антибиотиков и т.д.
I. Классификация антибиотиков по их биологическому происхождению.
1. Антибиотики, образуемые микроорганизмами, относящимися к ряду Eubacteriales.
А. Образуемые представителями рода Pseudomonas:
Пиоцианин - Ps. aeruginsa,
Вискозин - Ps. viscosa
Б. Образуемые представителями родов Micrococcus, Streptococcus, Diplocoooccus, Chromobacterium, Escherichia, Proteus:
Низин - Str. lactis
Дипломицин - Diplococcus X-5
Продигиозин - Chromobacterium prodigiosum (serratia, marcescens)
Колиформин - E. coli
Протаптины - Pr. vulgaris.
В. Образуемые бактериями рода Bacillus:
Грамицидины - Bac. brevis
Субтилин - Bac. subtilis
Полимиксины - Bac. polymyxa
Колистатины - неиндентифицированная споровая аэробная палочка.
2. Антибиотики, образуемые микроорганизмами, принадлежащими к ряду Actinomycetales:
стрептомицин - Act. streptomycini,
тетрациклины - Act. aureofaciens, Act. rimosus,
новобиоцин - Act. spheroides,
актиномицины - Act. antibioticus и др.
3. Антибиотики, образуемые несовершенными грибами:
пенициллин - Penic. chrysogenum
гризеофульвин - Penic. griseofulnum
трихоцетин - Tricholecium roseum
4. Антибиотики. Образуемые грибами, относящимися к классам бизидиомицетов и аскомицетов:
термофиллин - базидомицет Lenzites thermophila,
лензитин - Lenzites sepiaria,
хетомин - Chaetoomium cochloides (аскомицет).
5. Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями и низшими растениями:
усниновая кислота (биан)- лишайником,
хлореллин - Chlorella vulgaris.
6. Антибиотики, образуемые высшими растениями:
алмицин - Allium sativum,
рафанин - Raphanus sativum
фитоалексины: пизатин в горохе (Pisum sativum), фазеолин в фасоли (Phaseolus vulgaris).
7. Антибиотики животного происхождения:
лизоцим, экмолин, круцин (Tripanosoma cruzi),
интерферон.
II. Классификация антибиотиков по механизму из биологического действия.
1. Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки (пенициллины, тацитрацин, ванкомицин, цефалоспорин, Д-циклосерин).
2. Антибиотики, нарушающие функции мембран (альтомиицин, аскозин, грамицидины, кондицидины, нистатин, трихомицин, эндомицин и др.).
3. Антибиотики. Избирательно подавляющие синтез (обмен) нуклеиновых кислот:
а) подавляющие синтез РНК (актиномицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин и др.).
б) подавляющие синтез ДНК (актидион, брунеомицин, митомицины, новобиоцин, саркомицин, эдеин и др.).
4. Антибиотики - ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, декоинин, саркомицин и др.).
5. Антибиотики, подавляющие синтез белка (бацитрацин, виомицин, канамицин, неомицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин и др.).
6. Антибиотики, являющиеся ингибиторами дыхания (антимицины, олигомицины, патулин, пиацианин, усниновая кислота и др.).
7. Антибиотики - ингибиторы окислительного фосфорилирования (валиномицин, грамицидины, колицины, олигомицин, тироцидин и др.).
8. Антибиотики, обладающими антиметаболитными свойствами. Антибиотические вещества, образуемые некоторыми актиномицетами и плесневыми грибами. Эти антибиотики выступают в качестве антиметаболитов аминокислот, витаминов, нуклеиновых кислот.
К числу антибиотиков-антиметаболитов относятся: фураномицин - антиметаболит лейцина; антибиотик - антагонист метаболизма аргинина и орнитина, образуемый Act. griseovariabilis; антибиотик - антагонист метионина и тиамина, выделенный из культуры Act. globisporus; антибиотическое вещество - антиметаболит аргинина, лизина или гистидина, синтезируемое Act. macrosporus (термофилл).
2. Единицы биологической активности.
Выражение величин биологической активности антибиотиков обычно производят в условных единицах, содержащихся в 1 мл раствора (ед/мл) или в 1 мг препарата (ед/мг). За единицу антибиотической активности принимают минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме питательной среды.
Единицей антибиотической активности пенициллина считают минимальное количество препарата, способное задерживать рост золотистого стафиллококка штамм 209 в 50 мл питательного бульона.
Для стрептомицина единица активности будет иной, а именно: минимальное количество антибиотика, задерживающее рост E. сoli в одном миллилитре питательного бульона.
После того как многие антибиотики были получены в химическом чистом виде, появилась возможность для ряда из них выразить условные единицы биологической активности в единицах массы.
Установлено, что 1 мг чистого основания стрептомицина эквивалентен 1000 единицам биологической активности. Следовательно, одна единица активности стрептомицина эквивалентна одному микрограмму (мкг) чистого основания этого антибиотика. В связи с этим в настоящее время в большинстве случаев количество стрептомицина выражают в мкг/мг или в мкг/мл. Чем ближе число мкг/мг в препаратах стрептомицина стоит к 1000, тем, следовательно, чище данный препарат, тем меньше он содержит балластных веществ.
У таких антибиотиков, как карбомицин, эритромицин, новобиоцин, нистатин, трихотецин и некоторых других, одна единица активности эквивалентна или приблизительно эквивалентна 1 мкг вещества.
Однако у ряда антибиотиков единица биологической активности значительно отличается от 1 мкг вещества. Например, 1 мг чистого основания неомицина содержит 300 ед. активности. Поэтому 1 единица активности этого антибиотика эквивалентна 3,3 мкг. Для бензилпенициллина 1 ед активности эквивалентна примерно 0,6 мкг, так как 1 мкг антибиотика содержит 1667 ед. (оксфордских). Для фумагиллина за единицу фагоцидного действия принято брать 0,1 мкг чистого вещества. 1 единица бацитрацина эквивалентна 20 мкг вещества.
Соотношение единиц биологического действия (ед.) некоторых стандартных антибиотиков и единиц их массы приведено в таблице 5.
Таблица 5.
Соотношение единиц действия некоторых антибиотиков и единиц массы этих антибиотиков (по Герольд, 1966).
| Антибиотик - стандарт | Ед/мг | Единица массы |
| Альбомицин (сульфат) | 700000 | Нет |
| Бацитрацин | 52 | Нет |
| Эритромицин (основание) | 1000 | 1 мкг основания |
| Хлортетрациклин (хлоргидрат) | 1000 | 1 мкг чистого хлоргидрата |
| Карбомицин (основание) | 1000 | 1 мкг основания |
| Окситетрациклин (дигидрат) | 925 | 1 мкг чистой безводной амфотерной формы |
| Пенициллин (натриевая соль) | 1667 | 0,587 мкг чистой кристаллической калиевой соли |
| Полимиксин В (сульфат) | 7200 | Нет |
| Саркомицин | 12 | Нет |
| Тетрациклин (тригидрат) | 890 | 1 мкг чистой безводной амфотерной формы |
| Стрептомицин (сульфат) | 800 | 1 мкг чистого основания |
| Биомицин (сульфат) | 745 | 1 мкг чистого основания |
а) Пенициллин - антибиотик, образуемый филаментозным грибом.
Огромная группа организмов, принадлежащих к грибам, образует большое число (около 400) разнообразных антибиотических веществ, отдельные представители которых завоевали всеобщее признание в качестве лечебных средств. Основная же часть грибных антибиотиков не нашла еще практического применения главным образом в силу своей высокой токсичности.
В медицинской и сельскохозяйственной практиках имеют значение ограниченное число антибиотиков, образуемых некоторыми видами грибов, а именно: пенициллин, фумагиллин и некоторые другие.
Пенициллин (Penicillin).
Известный английский бактериолог Александр Флеминг опубликовал в 1929 г. сообщение о литическом действии зеленой плесени на стафиллококки. Флеминг выделил гриб, который оказался Penicillium notatum, и установил, что культуральная жидкость этой плесени способна оказывать антибактериальное действие по отношению к патогенным коккам.
Культуральная жидкость гриба, содержащая антибактериальное вещество, названо Флемингом пенициллином.
Попытки Флеминга выделить активное начало, образуемое Penicillium, не увенчалось успехом.
Несмотря на это, Флеминг указал на перспективы практического применения обнаруженного им фактора.
Спустя примерно десять лет после сообщения Флеминга Е. Чейн начал с конца 1938 г. изучать пенициллин. Он был убежден, что это вещество - фермент. В 1940 г. Флори и Чейн получили индивидуальное соединение пенициллина, который оказался не ферментом, а низкомолекулярным веществом.
Об антагонистических свойствах зеленой плесени (Penicillium) было известно задолго до наблюдений Флеминга. Следует указать, что еще в глубокой древности индейцы из племени майя использовали зеленую плесень, выращенную на зернах кукурузы, для лечения ран. Философ, врач и естествоиспытатель Абу-Али Ибн-Сина (Авиценна) рекомендовал использовать плесень при гнойных заболеваниях.