Вопрос о том, какие именно цели преследовал Александр, начиная поход на Восток, исследовался многократно. Ученые, идеализировавшие Александра, склонны приписывать ему изначально планы завоевания мирового господства, а поход представлять как триумфальное шествие единой армии греков и македонян, полководцев и рядовых, вдохновленных благородной целью принести на Восток свет греческой свободы и культуры. Однако источники содержат немало свидетельств тех противоречий, которые существовали не только среди приближенных царя, но и между различными частями армии. Несомненно, начиная свой поход, Александр не думал даже о завоевании всей персидской державы, имея в виду только захват Малой Азии и превращение Эгейского моря в безопасную от персов зону.
К моменту высадки Александра поблизости не оказалось никаких персидских сил, которые смогли бы оказать сопротивление, и греко-македонская армия беспрепятственно вступила в Азию. Персидские сатрапы и военачальники отклонили предложение талантливого полководца грека Мемнона (состоявшего на службе Дария III), который советовал применить тактику «выжженной земли», т.е. избегая сражения, отходить вглубь страны, уничтожая все на своем пути, изматывая таким образом противника и заманивая его туда, где находились основные персидские силы. Решено было дать бой у Граника – речки, впадавшей в Мраморное море. Персы, ранее подошедшие к Гранику, заняли более удобную позицию на высоком берегу реки. Наступление начала греко-македонская армия. Вслед за передовыми отрядами, ведя правое крыло, под звуки труб и воинственные кличи, Александр вошел в реку и , перейдя ее, бросился на персов, которые стремились помешать противнику выйти на берег, стараясь столкнуть обратно в реку. Завязалась жестокая битва, в которой, по словам Арриана, обнаружилось превосходство македонян: они были не только опытнее, но и лучше вооружены, не дротиками, как персы, а тяжелыми копьями. Тем временем все новые и новые силы греко-македонской армии переправлялись через реку и вступали в бой. Когда центр персидского войска подался, дрогнула и конница на обоих флангах и началось бегство. Греческие наемники, стоявшие позади персидской конницы, даже не смогли принять участие в бою и были перебиты. Победу при Гранике Александр выиграл сравнительно легко, о чем свидетельствуют его небольшие потери. В этой битве проявились те качества, которые отличали Александра как полководца: быстрота и смелость решений, упорство, личная храбрость.
Часть взятой в сражении добычи Александр отправил в Грецию с гордой надписью: «Александр, сын Филиппа, и все эллины, кроме лакедемонян, взял от варваров, обитающих в Азии». Этот поступок, как и другие действия Александра, обусловлены панэллинским (общегреческим) характером похода, который официально предпринимался ради освобождения азиатских греков от ига персов и отмщения им за греческие святыни, поруганные во время греко-персидских войн.
Победа при Гранике открыла Александру путь в Малую Азию, скорейшее овладение которой, пока Дарий не оправился от поражения, становится его основной задачей. Завоевание свелось преимущественно к захвату городов на побережье и установлению общего контроля – военного, административного и финансового. Двигаясь на юг вдоль побережья, Александр повсюду изгонял олигархов и восстанавливал демократический строй, городам даровались свобода и автономия. Эта политика определялась не только панэллинскими лозунгами похода, но и тактическими соображениями: персы обычно опирались на олигархов. Тем самым демократы становились естественными сторонниками Александра, в отличие от собственно Греции, где он, как и его отец Филипп, опирался на олигархов. Свобода, которая даровалась полисам, во многом оставалась чисто номинальной, так как города переходили фактически под власть Александра, самовластно вмешивающегося в их внутренние дела. Однако политика Александра отличалась гибкостью, он всячески подчеркивал свое уважение к грекам и их святыням. Такая политика способствовала популярности войны среди греков малой Азии и обеспечила Александру их поддержку. Большинство городов сдались добровольно, и только Милет и Галикарнас, где находились сильные персидские гарнизоны, оказали серьезное сопротивление.
Пройдя Ликию и Памфилию (где некоторые города пытались оказать сопротивление, но были усмирены и обложены контрибуцией и где происходили кровавые стычки с воинственными горными племенами), Александр вступил в столицу внутренней Фригии Гордион и остановился здесь на отдых. В Гордионе Александру показали повозку, которая якобы принадлежала легендарному фригийскому царю Гордию. Тому, кто сумеет развязать узел на ее ярме, было предсказано владеть Азией. Александр не смог развязать этот узел, и тогда, по одной версии, он вынул колышек, на котором узел держался, и тот распался; согласно же другой – просто разрубил его.
В начале 333 г. до н.э. Александр, получив подкрепление, двинулся далее на север и, дойдя до современной Анкары, повернул снова на юг. Пафлагония и большинство городов Каппадокии добровольно сдались ему. Между тем события в тылу приняли опасный для Александра оборот. Персы начали настоящее контрнаступление в Эгеиде. Главнокомандующий персидским войском в Малой Азии Мемнон захватывает Хиос, Лесбос и другие острова и планирует отправиться на Балканы, рассчитывая там поднять греков на борьбу с Македонией. Только внезапная смерть Мемнона несколько разрядила опасное напряжение.
Летом 333 г. до н.э. греко-македонская армия прошла Киликию и через горные проходы вступила в Северную Сирию, где находились основные силы персов во главе с царем Дарием. Второе сражение между противниками произошло осенью 333 г. до н.э. около Исса, в узкой долине между морем и горами, где малочисленному войску Александра действовать было гораздо удобнее, чем неприятелю. Как и в битве при Гранике, греко-македонским силам пришлось форсировать речку (Пинар); первой и на этот раз двинулась тяжелая конница. Поспешно переправившись во главе с Александром через реку, она стремительно бросилась на левый фланг персов, которые не выдержали натиска и отошли от реки. Но, увлекшись атакой, передовые части конницы оторвались от флангов и в этот прорыв устремились наемники Дария – опытные греческие воины, но они были разбиты. Дарий, увидев, что его левое крыло дрогнуло, обратился в бегство. Персидская конница, которая, перебравшись через реку, смело бросилась на фессалийцев, находившихся на левом флаге армии Александра, узнав о разгроме наемников и бегстве царя, тоже дрогнула, бегство стало всеобщим. Победитель захватил богатую добычу и много пленных, среди которых оказалась семья Дария – его жена и две дочери. Вскоре в Дамаске был захвачен и сопровождавший Дария в походе обоз с сокровищами. Добыча, оказавшиеся в руках Александра облегчила финансовое положение македонского царя, до этого весьма тяжелое.
Блестящую победу, одержанную греко-македонской армией при Иссе, можно считать поворотным пунктом войны. Видимо, именно в это время в планах Александра происходят изменения и возникает мысль о возможности завоевания всей персидской державы. Во всяком случае, он отклоняет предложение о мире, которое сделал Дарий, обещая уступить все земли до Галиса и дать 2 тыс. талантов. Александр ответил ему, что теперь он – владыка Азии.
Двигаясь далее на юг, Александр прошел вдоль побережья Сирии и Финикии. Часть городов сдалась добровольно, другие оказали сопротивление, самое упорное – Тир. Против города Александр двинул значительный флот, к стенам подвели огромные осадные машины, и только после семи месяцев осады Тир пал. Богатый город подвергся разграблению, мужчины были перебиты, женщины и дети проданы в рабство.
Когда Александр еще занимался осадой Тира, к нему вторично пришли послы Дария. На этот раз персидский царь отдавал земли до Евфрата, 3 тыс. талантов и дочь в жены, но Александр вновь отклонил все эти предложения.
Взяв затем после осады самый большой город Палестины Газу, который подвергся участи Тира, Александр двинулся в Египет. Сатрап Египта Мазак, не имея достаточного войска, узнав о победе македонян при Иссе, бегстве Дария, захвате Сирии и Финикии, беспрепятственно впустил Александра в Египет. Египтяне доброжелательно встретили Александра, в котором видели освободителя от ненавистной власти персов, а египетские жрецы признали его фараоном.
Находясь в Египте, Александр получил сообщение, что остров Тенедос отпал от персов, что на Хиосе народ впустил македонян в город, одолев тех олигархов, которые ранее были поставлены у власти персами, и что на сторону македонян перешел остров Кос. Все это были эпизоды той борьбы, которые военачальники Александра продолжали успешно вести в Эгеиде против полководцев Дария. Еще ранее в руки Александра попали финикийские суда, составлявшие основу персидского флота. Итак, с военно-политической деятельностью персов в Эгеиде было покончено.