Для зосередження зусиль вчених на розв’язанні першочергових проблем при Академії наук було створено Комісію по вивченню природних багатств республіки. Для вирішення проблем реконструкції металургійної промисловості було створено науково-дослідні інститути металів у Харкові (1928) та Дніпропетровську (1929). Розгорнулися дослідні роботи у галузі машинобудування, енергетики, будівельної техніки. 1929 р. Є.Патон заснував у Києві електрозварювальну лабораторію, на базі якої згодом був створений науково-дослідний інститут.
Успішно розгорталися дослідження в галузі фізико-математичних наук. 1928 р. у Харкові було відкрито Український фізико-технічний інститут (УФТІ). В інституті функціонував прискорювач ядерних реакцій. Використовуючи його, вчені розпочали дослідження в галузі ядерної фізики і вже у 1932 р. розщепили атом літію. У той час в УФТІ працював І.Курчатов.
У математичній науці в Україні, як і в попередні роки, видатну роль відігравали дослідження М.Крилова та його учня М.Боголюбова. Вони заклали основи нової галузі математики – нелінійної механіки. 1927 р. з ініціативи Л.Писаржевського в Дніпропетровську на базі науково-дослідної кафедри електронної хімії було засновано Інститут фізичної хімії. Вчені інституту розгорнули дослідження зв’язку механізму хімічних процесів з хімічною будовою речовини.
1 квітня 1934 р. ВУАН була підпорядкована Раднаркому УСРР. У складі академії було створено або значно розширено науково-дослідні інститути хімії, хімічної технології, фізичної хімії, геології, математики та ін. Внаслідок цих організаційних заходів в Академії наук замість 164 невеликих інститутів, кафедр, комісій, лабораторій було створено 36 структурних одиниць (науково-дослідні інститути та установи при Президії). На травневій сесії ВУАН 1934 р. було обрано 9 дійсних членів та 18 членів-кореспондентів, у їх числі – О.Шмидт (математика), В.Яворський (органічна хімія), О.Лейпенський (фізика).
У лютому 1936 р. РНК УСРР затвердила новий статут академії. ВУАН було перейменовано на Академію наук УСРР. Інститути технічних наук академії працювали над створенням нових машин, у галузі хімічних наук розроблялися нові технологічні процеси. Було розроблено загальну теорію втомлюваності, стійкості металу, теорії динамічної пружності конструкцій. 1934 р. було створено Інститут електрозварювання АН УСРР під керівництвом академіка Є.Патона. Працюючи в тісному контакті з підприємствами, інститут розробив ефективний спосіб автоматичного зварювання під флюсом.
Успішно досліджувалися проблеми фізико-математичних, хімічних і геологічних наук. В Інституті фізичної хімії О.Бродський вперше в країні на лабораторних установках здобув важку воду. Вчені України зробили значний внесок у розробку теоретичних основ фізики плазми. В галузі кінетичної теорії плазми основоположною стала праця Л.Ландау “Кінетичне рівняння для випадку кулонівської взаємодії”, написана вченим у 1936 р. під час роботи в УФТІ. Висновки Л.Ландау випереджали наукову думку в цій галузі на два десятиліття і пізніше знайшли застосування і розвиток у зв’язку з розгортанням досліджень з термоядерного синтезу.
У нерозривному зв’язку з діяльністю академічних науково-дослідних установ розгортали наукові дослідження вчені на кафедрах і в лабораторіях університетів та інститутів республіки. Багато відомих учених України очолювали кафедри та вузівські лабораторії. Вони зробили значний внесок у розвиток гірничої справи, металургії, зварювальної техніки, будівельної механіки та ін. У Дніпропетровському гірничому інституті під керівництвом академіка О.Терпигорєва, а також Л.Шевякова склалася відома школа з гірничої справи. У галузі металургії багато зробив академік М.Доброхотов, який з 1934 р. завідував кафедрою металургії сталі Дніпропетровського металургійного інституту.
1939 р. в АН УРСР відбулися чергові організаційні зміни. У березні загальні збори академії ухвалили створити 4 відділи: суспільних, фізико-математичних, біологічних і технічних наук. У складі Академії наук УРСР почали працювати нові інститути – чорної металургії, енергетики, технології силікатів. У відання академії перейшов УФТІ. Після включення західноукраїнських земель до складу України в організації науки в республіці відбулися певні зміни. За постановою РНК УРСР від 2 січня 1940 р. у Львові було організовано філіали установ АН УРСР. На 1 січня 1941 р. в Академії наук УРСР нараховувалося 60 академіків, 66 членів-кореспонденів та 164 доктора наук.
На межі 30-40-х рр. ХХ ст. центральне місце в планах науково-дослідної роботи відводилося використанню енергії атомного ядра, виробництву високоякісних сталей, електрозварюванню тощо. У передвоєнні роки Інститут електрозварювання розробив новий ефективний спосіб швидкісного автоматичного зварювання. Праці Інституту будівельної механіки у галузі теорії механічної міцності конструкцій знайшли практичне застосування в авіаційній, танковій і машинобудівній промисловості. В Україні було розроблено технологію одержання індію з напівпродуктів і відходів та впроваджено у виробництво на Костянтинівському цинковому заводі. У 1941 р. В.Ізбеков, Я.Фіалков та О.Нижник здобули перший кілограм металевого індію.
Серйозної перебудови зазнала робота науково-дослідних установ України з початком Великої Вітчизняної війни. В плани їх роботи включалась переважно оборонна тематика. При Президії Академії наук УРСР було створено Науково-технічний комітет сприяння обороні. До його складу входили провідні вчені: П.Будніков, А.Кіпріанов, М.Луговцов та ін. Праця вчених сприяла виробництву високоякісних металів, вибухових речовин, появі нової військової техніки та озброєння, підвищенню продуктивності праці працівників тилу. Так, працівники Інституту електрозварювання АН УРСР під керівництвом Є.Патона розробили та впровадили у виробництво методи електрозварювання для відновлення відпрацьованих деталей, створили установки для підводного зварювання і різання металів, що в багато разів прискорило ремонт кораблів. Важливе значення мало автоматичне електрозварювання металів, що стало широко застосовуватись у танковій промисловості та виробництві іншої військової техніки. Співробітники Фізико-технічного інституту виготовили перший зразок радіолокатора для визначення координат і швидкості літаків. Був створений також зразок локатора для кораблів ВМФ. Вчені інституту дали свої пропозиції з виробництва хімічних запалювальних сумішей, які використовувалися для боротьби з танками противника, рівнів для мінометних прицілів, приладів для контролю стволів гармат тощо.
У зв’язку з просуванням німецьких військ в глиб України відбувалась евакуація науково-дослідних установ та вузів республіки у тилові регіони. Наприкінці 1941 р. працівники евакуйованих наукових установ та вузів налогодили роботу на нових місцях. Більшість інститутів і Президія АН УРСР знаходились в Уфі. Деякі інститути, а також науково-дослідні установи, підпорядковані різним наркоматам і відомствам, працювали безпосередньо на базі підприємств у Казахстані, на Північному Уралі, в Сибіру.
Хоча кількість наукових співробітників Академії наук скоротилася у порівнянні з довоєнним часом у 6 разів, однак збереглось ядро найбільш кваліфікованих спеціалістів, які забезпечували виконання основної наукової тематики.
У воєнний час кількість досліджуваних проблем і тем в АН УРСР зменшилась майже вдвічі, але їх актуальність, темпи та якість розробки були на значно вищому рівні, ніж до війни. Дослідні роботи провадились переважно комплексно, тобто одну тему розробляли вчені кількох інститутів. У 1942 р. АН УРСР мала тісні науково-виробничі зв’язки більш ніж з 300 підприємствами.
Важливе значення мали праці учених для подальшого розвитку металургійної промисловості. Метод виплавки ферромарганцю на магнезіальних шлаках, розроблений Українським науково-дослідним інститутом металів, був впроваджений на Кузнецькому металургійному комбінаті. Перебуваючи на Уралі, академік М.Доброхотов розробив і впровадив у виробництво технологію виплавки броневих сталей у мартенівських печах, запропонував нову технологію їх окислення та легірування. Це дало змогу знизити брак з 42% до 2%.
Науковий колектив Інституту енергетики взяв участь у реконструкції енергогосподарства великих підприємств, у монтажі повітряохолоджувального устаткування заводів та шахт. Вугільні родовища Кузнецького басейну досліджувались Українським вуглехімічним інститутом. Внаслідок цих робіт сировинна база коксування на Сході була збільшена на 2400-2500 тис. т. на рік.
Особливу цінність мали роботи вчених, спрямовані на підвищення боєздатності армії. Першочергове значення у забезпеченні армії танком Т-34 мали роботи колективу Інституту електрозварювання, евакуйованого до Нижнього Тагілу. Інститут став першою організацією в країні, яка проектувала автоматичні зварювальні установки, виготовляла у своїх майстернях апаратуру до них, монтувала ці установки на заводах, пускала їх в експлуатацію, вдосконалювала технологію автоматичного зварювання, готувала кадри зварювальників безпосередньо на підприємствах. За короткий термін співробітники інституту створили необхідну кількість апаратів швидкісного зварювання, пультів управління апаратурою та ін. На березень 1943 р. внаслідок річної праці колективу інституту на двох танкових заводах Уралу швидкісне зварювання зайняло провідне місце у технологічному процесі бронекорпусного виробництва. 28 автоматів, які працювали на цих заводах, вивільнили декілька сотень зварювальників для інших робіт, підвищилась надійність зварних швів.
Одночасно зі звільненням України були розроблені заходи щодо відновлення діяльності вищих навчальних закладів та науково-дослідних установ республіки. Відновленню їх діяльності сприяла допомога, що надходила в Україну з тих регіонів СРСР, які не зазнали окупації. У березні 1944 р. в Україну повернулась з евакуації Академія наук у складі 29 науково-дослідних установ. У липні 1944 р. у Львові відновила роботу філія АН УРСР з відділами, 13 інститутів академії. У 1945 р. в УРСР працювали вже 267 науково-дослідних установ, тобто 83% довоєнної кількості.