Одна из ранних работ Перуджино — фреска на продольной стене Сикстинской капеллы «Передача ключей св. Петру» (1481) — по композиционному мастерству, четкому ритму и ясности пространственного построения превосходит фрески Гирландайо и Боттичелли, одновременно с ним работавших в капелле. В «Мадонне со святыми» (1496; Уффици) гибкие и плавные певучие линии служат одним из главных средств художественного выражения. Под сводом ренессансной арки, на фоне ее пролета стройным силуэтом выделяется фигура мадонны, по сторонам которой стоят Иоанн Креститель и св. Себастьян. Расположение фигур, их плавные очертания и направление взглядов мадонны, младенца и святых ритмически вторят очертаниям композиции. Прекрасным образцом манеры Перуджино может служить «Явление Марии св. Бернарду» (Мюнхен, Пинакотека). К лучшим его работам принадлежит фреска с изображением распятия и святых на фоне пейзажа (Флоренция, церковь Санта Мария Маддалена деи Пацци), которая обрамлена тремя арками, превосходно организующими композицию. Написанный в тонкой живописной технике нежный и лирический пейзаж с уходящими далями и высоким небом придает росписи умиротворенный и спокойный характер. Из портретов Перуджино заслуживает упоминания поясной портрет Франческо дель Опере (1494; Уффици), исполненный в реалистических традициях кватроченто. Портретируемый изображен здесь на фоне детально разработанного ландшафта.
Другой крупный умбрийский мастер, Бернардино Пинтуриккьо (1454—1513), был одним из представителей монументально-декоративной живописи кватроченто. Много работая в Риме, он пользовался покровительством папы Александра VI и его сына Чезаре Борджа, по заказу которых он расписывал фресками апартаменты Борджа в Ватикане (1492—1494). Яркие и радостные краски — синие, малиновые, зеленые, фиолетовые — с большим количеством золота, с обильным применением орнамента уподобляют эти росписи богатому красочному ковру. В них включено много портретных изображений, среди которых выделяется портрет папы Александра VI, изображенного в «Вознесении Христа».
Второй цикл фресок написан Пинтуриккьо для библиотеки при Сиенском соборе (1503—1508), в которых изображаются сцены из жизни Энеа. Сильвио Пикколомини (будущего папы Пия II). В них отсутствует то единство декоративной системы, которое в 15 в. было осуществлено Мантеньей. Каждая фреска являет собой самостоятельное целое, композиционно не связанное с другими, и представляет как бы большое богато обрамленное окно, в которое слозно заглядывает зритель, причем последовательность этих росписей определяется ходом его движения вдоль стен.
Одна из наиболее живых и интересных композиций Пинтуриккьо, «Возвращение Одиссея к Пенелопе» (1509; Лондон, Национальная галлерея), трактует античную тему в духе изящной жанровой сцены, которой придан новеллистический характер. Из его портретных работ наиболее привлекателен лирический «Портрет мальчика» (Дрезден), где в качестве фона изображен поэтичный умбрийский ландшафт с тонкими деревцами.
В противовес названным мастерам творчество связанного с умбрийской школой Лука Синьорелли (1450—1523) отличалось совершенно другим характером; оно примыкало ближе по своему маложивописному и рассудочному стилю к художникам-экспериментаторам флорентийской школы второй половины 15 в.—Поллайоло и Верроккьо.
Уже в ранних произведениях Синьорелли проявляется интерес к изображению обнаженных тел, переданных в разнообразных положениях с подчеркнуто анатомической трактовкой. Жесткость контуров, скульптурная чеканка фигур, отчетливость и детализация дальних планов, тусклые зеленовато-коричневые тона характеризуют его картины раннего периода.
Около 1490-х гг. Синьорелли выполнил для Лоренцо Медичи картину на антично-буколическую тему—«Пан — бог природы и музыки» (Берлин), выразившую его своеобразное холодное и суровое восприятие античной поэзии. На фоне пустынно-скалистого пейзажа изображен козлоногий бог, окруженный нагими играющими на свирелях пастухами и юношами. Тяжелые зеленоватые тени, общий серо-коричневый с зеленым тон придают картине холодность и жесткость, которые кажутся противоречащими поэтическому замыслу.
Основными работами Синьорелли являются его грандиозные фрески в соборе в Орвьето на тему страшного суда (1499 — ок. 1505). Здесь в полной мере проявилась его страсть к большим массовым композициям, к изображению человеческого тела, к сложным ракурсам и перспективным построениям. Эти росписи, проникнутые дикой силой и неистовым движением, изображают толпы людей, охваченных нечеловеческим ужасом и отчаянием от царящего разрушения, померкшего солнца, падающих звезд. Во фреске «Проповедь антихриста» Синьорелли поместил свой автопортрет, изобразив себя и своего антипода — кроткого и набожного живописца-монаха фра Беато Анджелико у входа в ад. Сухое и энергичное лицо самого Синьорелли передано с большим реализмом, так же как и мягкие, несколько расплывчатые черты фра Анджелико. В патетической и сильной, насыщенной страстью и движением, но суровой и безрадостной живописи Синьорелли культ пластически переданного обнаженного тела был доведен до предела, доступного искусству раннего Возрождения. Именно этими чертами она привлекла к себе внимание Микеланджело, который внимательно изучал его творчество.