Один из главных строителей собора св. Петра, Микеланджело Буонарроги, последний из великих мастеров Высокого Возрождения, вступил в архитектуру, уже будучи зрелым скульптором и живописцем. Не пройдя обычной архитектурной школы, он оставался в большой мере скульптором и в своем архитектурном творчестве. Его первый архитектурный заказ, полученный от Медичи, — проект фасада для церкви Сан Доренцо во Флоренции (ок. 1515 г.). Композиция строилась на основе двухъярусной ордерной схемы и должна была быть до предела насыщена скульптурой. Фасад так и остался неосуществленным (сохранились лишь две модели), а начатая в 1520 г. новая сакристия той же церкви, являвшаяся погребальной капеллой и памятником семьи Медичи (см.далее), была закончена гораздо скромнее задуманного и лишь много лет спустя (скульптуры установлены в 1545 г.). Выполненный по проекту Микеланджело интерьер напоминает старую сакристию Брунеллески общим отбором архитектурных средств: остов композиции выделен ордером пилястр из темного камня. Однако ритм членений здесь тяжелее, а цветовой контраст производит резкое, драматическое впечатление. Здесь уже выражен ярко индивидуальный почерк мастера с его пластичностью и внутренним драматизмом.
Во Флоренции по проекту Микеланджело осуществлены также интерьеры библиотеки Лаурепцианы. Стремясь сделать более значительным тесный вестибюль, предшествующий сильно вытянутому и расположенному на более высоком уровне главному залу, Микеланджело применил в первом необычный прием: он лишил членящие стену спаренные полуколонны конструктивного смысла, заглубив их по сравнению с плоскостью стены и архитравом. Сильная пластика этой композиции подчеркнута суровой цветовой гаммой серо-белых тонов. Ведущая в главный зал лестница (модель ее прислана Микеланджело из Рима в 1559 г.), криволинейные нижние ступени которой словно застыли в своем движении, предвосхищает формы барокко. После поражения Флорентийской республики, во время обороны которой Микеланджело проявил себя выдающимся военным архитектором, мастер в 1534 г. переехал в Рим, где его архитектурная деятельность началась с реконструкции пришедшей в упадок площади Капитолия (с 1536г.). Используя остатки ранее существовавших сооружений (палаццо Сенаторов, построенного в средние века на остатках римского Табулария, и палаццо Консерваторов), а также античную скульптуру, Микеланджело создал здесь один из самых выдающихся градостроительных ансамблей эпохи Возрождения. Его идейный замысел связан с некогда высоким общественным значением Капитолийского холма, являвшегося центром и символом Древнего и средневекового Рима. Напротив уже начатого палаццо Консерваторов Микеланджело наметил поставить еще здание, симметричное по расположению и тождественное по. архитектуре, мастерски подчинив их оба центральному сооружению ансамбля — палаццо Сенаторов, значение которого было повышено при помощи большого ордера, крупных членений и богатой двойной лестницы. Четвертая сторона получившейся трапециевидной площади не была замкнута, благодаря чему раскрылся прекрасный вид на город. Используя особенности рельефа, Микеланджело устроил с этой стороны торжественный подход — широкую и пологую лестницу, наверху которой он поставил античные статуи Диоскуров. Законченность ансамбля, строительство которого продолжалось и в 17 в., была предопределена Микеланджело установкой в центре площади античной конной статуи императора Марка Аврелия в 1538 г. Удачно найденный пьедестал ее и вписанный в овал рисунок замощения площади (восстановлен в соответствии с эскизом Микеланджело лишь в 1940 г.) содействовали Закреплению центра всей композиции.
Примечательна пространственная связь площади Капитолия с окружающим городом — не только со стороны главного подхода, откуда открывается широкий обзор города, но и через разрывы по бокам палаццо Сенаторов (впоследствии завершенные Виньолой широкими лестницами).
Те же новые черты в понимании ансамбля Микеланджело проявил и при завершении начатого Сангалло палаццо Фарнезе, который он предполагал связать мостом с расположенной на другом берегу Тибра виллой Фарнезина. Во дворе он заложил аркады второго этажа и, обработав стену третьего яруса наложенными друг на друга пилястрами (прием, получивший широкое распространение в архитектуре барокко), придал ей особенно выразительную пластику и напряженность. Микеланджело выполнил также и огромный карниз главного фасада, который в сочетании с центральным порталом и балконом над ним придал композиции исключительную цельность и монументальность.
В середине 16 в., в период усиления общественной реакции, в Тоскане выдвигается группа мастеров нового поколения, которых обычно связывают с маньеристическим направлением. Маньеризм в архитектуре не составляет полной аналогии к маньеризму в изобразительном искусстве, особенно в живописи. Это направление не получило в зодчестве столь широкого распространения, и в сооружениях архитекторов, причисляемых к маньеристическому лагерю, негативно-разрушительные черты не выразились в такой отчетливой форме. Однако и в их творчестве находят свое отражение черты кризисного мировосприятия. Многие из них были учениками и последователями Микеланджело, но, переняв от него некоторые приемы и архитектурные мотивы, они утратили его главные содержательные качества — гуманистическую направленность и героический характер его образов. То нарушение архитектурных канонов, которое у Микеланджело воспринималось как необходимое выражение его глубоких замыслов, у них выглядит как самоцель, как проявление субъективного произвола. Особое внимание они уделяли нарочитой оригинальности замысла, индивидуальному почерку, «манере» архитектора.
Ученик Микеланджело Джордже Вазари (1511—1574), автор известных «Жизнеописаний», отличался большой свободой обращения с формой. Его наиболее известная работа — улица Уффици во Флоренции (с 1560 г.), где Вазари занимался реконструкцией городского центра. Этот узкий коридор, фланкированный с двух сторон одинаковыми фасадами с сильно выступающими карнизами, производит впечатление сценической декорации благодаря замыкающему улицу корпусу, поставленному над сквозной колоннадой и аркой, которые раскрываются на реку Арно.
Бартоломео Амманати (1511—1592), приехавший во Флоренцию уже в пору Зрелости, после работы во многих городах, начал свою деятельность в Риме вместе с Виньолой. Его наиболее видное произведение — дворовый фасад палаццо Питти во Флоренции (начат ок. 1560 г.) — несет в себе явные черты маньеризма. Сочетание мощного руста с наложенными на стену тремя ярусами ордеров неубедительно; колонны кажутся ненагруженными и разбухшими, массивная кладка — декорацией. Двор обращен в сторону обширных поднимающихся по склону садов (впоследствии — сады Боболи), разбивка которых также принадлежит Амманати. Важное градостроительное значение имел построенный Амманати мост Санта Тринита во Флоренции (вторая половина 1560-х гг.), переброшенный через Арно тремя пологими изящными арками и украшенный скульптурой.
В 40—50-е годы 16 в., когда церковь и инквизиция относились еще терпимо к гуманистам, если они развивали свои взгляды в узкой области (филологии или археологии) и не затрагивали общих вопросов мировоззрения, в римском зодчестве наметилось еще одно, «ученое», или «академическое», течение. Поддерживаемое последними представителями меценатов-гуманистов прежнего типа (крупнейшим из которых был кардинал Алессандро Фарнезе), это течение характеризовалось глубоким интересом к античной архитектуре, стремлением осмыслить корни ее Закономерностей и создать теоретическое обоснование, канон классического искусства. К этому течению следует отнести деятелей созданной еще в 1530-х годах «Витрувианской академии» Марчелло Червини, Перуцци и прежде всего Виньолу.
Джакомо Бароцци да Виньола (1507—1573), учившийся у Перуцци, начал с ряда построек в [Болонье, занимался археологией в Риме и после поездки в Париж (1541—1543) работал для семьи Фарнезе в ее многочисленных владениях. К числу его важнейших построек относится вилла папы Юлия III в Риме (вилла Джулия), в которой Виньоле принадлежат, по-видимому, классически ясный фасад и общая композиция, в камерных масштабах использующая некоторые черты не осуществленного Браманте замысла ватиканского дворцового комплекса. Ансамбль развивается по глубинной оси и включает два расположенных на разных уровнях павильона, обращенных своими лоджиями в два полукруглых двора с гротами, нимфеями и фонтанами. Различная трактовка родственных в своей основе элементов и продуманная сценически эффектная смена перспектив, последовательно раскрывающихся сквозь павильоны и завершающихся обнесенным стеною садом, составляют особенность этого ансамбля, явившегося важным этапом в развитии глубинных пространственных композиций. Окончание виллы Виньола предоставил Вазари, Амманати и другим мастерам.
Вблизи виллы (на Фламиниевой дороге в Риме) Виньола выстроил также близкое ей по характеру казино (летний домик) папы Юлия III и небольшую, лаконичную по своим объемам ораторию Сант Андреа — первую овальную в плане купольную постройку, ставшую вскоре предметом многочисленных подражаний. Виньола был, кроме того, автором многих фонтанов, в том числе одного из лучших ренессансных фонтанов — в городе Витербо, эффект которого основан на противопоставлении как бы растущих от земли каменных форм стекающим вниз по ним струям воды.