Общая направленность интересов Гольбейна естественно сближает его с кругом немецких гуманистов. В эти годы художник неоднократно писал портреты Эразма Роттердамского; среди них выделяется профильный портрет Эразма 1523 г. (Лувр).
Гольбейн был одним из крупнейших графиков своей эпохи. Рисунки его полны неувядающей свежести. Особенно хороши многочисленные портретные зарисовки, над которыми он работает в течение всей жизни. К ранним годам относятся блестящие рисунки «Портрет Парацельса» (1526; Базель) и «Портрет неизвестного» (ок. 1523 г.; Базель), выполненные черным карандашом и цветными мелками. По глубокой жизненности и в то же время по изяществу, точности и свободе их можно назвать подлинно новаторскими.
Передовой характер искусства Гольбейна с большой силой обнаруживается также в его книжной графике. В базельские годы, особенно в 1516—1526 гг., он развертывает широкую деятельность как мастер книги. Еще совсем юношей, вскоре после приезда в Базель, он создал восемьдесят перовых рисунков к «Похвале глупости» Эразма Роттердамского (1515—1516). Особый интерес представляет выполненная Гольбейном серия гравюр на дереве «Образы смерти» (1523—1526), вырезанная замечательным резчиком Гансом Лютцельбургером (первое издание гравюр датируется 1538 г.). Типичная для эпохи тема — изображение смерти в образе скелета, похищающего людей всевозможных сословий и возрастов,— явилась для Гольбейна поводом к созданию ряда изображений, ярких своей социальной направленностью. Эта серия состоит из маленьких гравюр аллегорического содержания, изображающих выразительные эпизоды, полные недвусмысленной насмешки над высокопоставленными лицами — императором, королем, папой, кардиналом и т. д.
В 1516—1529 гг. Гольбейн усиленно работал также над книжной орнаментацией, выполняя множество титулов, виньеток, обрамлений, инициалов для гуманистической, а позже реформаторской литературы. В них он выступает как первоклассный декоратор, прекрасно знающий классический орнамент, и в то же время как рисовальщик, свободно владеющий искусством изображения обнаженного тела.
Искусство Гольбейна как декоратора привлекало внимание его современников.. Наиболее ранней заказной работой художника (1515) такого рода была роспись крышки стола (хранится в разрушенном состоянии в музее Цюриха), на поверхности которой представлен ряд забавных бытовых сцен и аллегорических изображений. Между 1521 и 1530 гг. Гольбейн выполнил несколько монументальных стенных росписей по заказу городских властей Базеля и отдельных жителей Базеля и Люцерна.
Первая из этих работ — роспись дома люцернского бургомистра Якоба Гертенштейна (1517—1518). В 1521 г. художник получает заказ на роспись большого зала базельской ратуши (закончена позже, в 1530 г.). Оба цикла фресок до нас не дошли. Но по сохранившимся рисункам, старым копиям и описаниям можно судить об их содержании. Господство в этих росписях мифологических сюжетов не мешало наличию в них определенной морализующей программы (что весьма характерно для немецкого гуманизма). Насколько можно судить, Гольбейн свободно располагал на стенах домов многофигурные сцены с развернутым действием, содержащие реалистически трактованные фигуры, которые окружала архитектура или классическая орнаментика. Элементы героики соединялись здесь с жанровостью. Ряд военных сцен восходил, несомненно, к событиям тех лет. Кроме того, Гольбейном выполнены были росписи частного дома золотых дел мастера Бальтазара Ангельрота (так называемого Дома танца) с изображениями танцующих крестьян (1520—1522) и фасада дома, принадлежавшего Бонифацию Амербаху в Базеле.
Гольбейн оставил также много первоклассных рисунков пером и акварелью для оконной живописи, сделанных пластично, свободно и легко, отличающихся полной освобожденностью от скованности и угловатости средневековья (например, рисунки с изображением двух единорогов, с фигурой св. Елизаветы Венгерской в Базельском музее).
На эти же базельские годы приходится ряд живописных работ Гольбейна религиозного содержания. Среди них наиболее известны «Мертвый Христос» (1521; Базель) и знаменитая «Мадонна бургомистра Мейера» (1526; Дармштадт).
«Мертвый Христос»—произведение необычное для всей эпохи Ренессанса. Оно представляет собой не общепринятое условно-идеализированное изображение тела Христа, а неукоснительно точную штудию мертвеца с открытыми остановившимися глазами, отпавшей нижней челюстью и судорожно вытянутым телом. Подобный подход к теме, свидетельствуя о безжалостной трезвости реалистического мастерства Гольбейна, обнаруживает такую свободу от религиозных догм, которая граничит с безбожием.
«Мадонна бургомистра Мейера» является едва ли не самой итальянизирующей из всех религиозных композиций -в искусстве немецкого Ренессанса. Об этом свидетельствуют ее ясная, несколько бесстрастная гармония, симметричное построение с выделенной главной фигурой посредине и равным количеством фигур по сторонам, идеальные типы богоматери и младенца, спокойно падающие прямые складки одежд, продуманная согласованность красочных сочетаний. Только присутствие заказчиков у ног богоматери указывает на северное происхождение картины. Эти фигуры составляют своеобразный групповой портрет, в основу которого положена тщательная работа с натуры. Об этом свидетельствуют сохранившиеся великолепные портретные зарисовки самого Мейера, его жены и дочери (ныне в Базельском музее).
В 1526 г. Гольбейн совершил свою первую поездку в Англию. Как и все немецкие художники того времени, он много путешествовал. В Италии он был, по-видимому, дважды — в 1518—1519 и, возможно, также в 1530—1531 гг.; он посетил Францию и Нидерланды. В Англии он пробыл в этот раз два года. Сблизившись с Томасом Мором, он тем самым был введен в круг высшей английской интеллигенции. Между 1526 и 1528 гг. им выполнено в Лондоне несколько работ. От 1527 г. сохранился подготовительный к неосуществленной картине рисунок пером, изображающий многочисленную семью Томаса Мора (Базель). В том же году Гольбейн пишет самого Томаса Мора (Нью-Йорк, музей Фрик), в 1528 г. выполняет портрет немецкого астронома Кратцера (Париж).
В 1528 г. Гольбейн возвратился в Базель. Однако ему не суждено было остаться здесь надолго. В 1528—1529 гг. в городе развернулись события, сильно изменившие уклад жизни и условия работы для художника. Религиозные распри привели к низвержению католицизма; Базель стал протестантским городом. Прокатилась волна иконоборчества, из церквей были удалены и уничтожены произведения живописи и скульптуры.
Гольбейн оставался в Базеле до 1532 г. За это время он окончил роспись большого зала базельской ратуши, написал портрет своей жены с детьми (1528— 1529; Базель) и выполнил большую серию иллюстраций к Библии (91 гравюра на дереве, изданы в 1538 г.). Эти явно протестантские по своей направленности иллюстрации представляют собой свободные от спиритуалистического оттенка бытовые сцены трезво морализирующего характера.
В 1532 г. Гольбейн окончательно переезжает в Англию. Последние одиннадцать лет своей жизни он почти всецело посвятил портретному искусству. Оказавшись сначала в кругу немцев, проживавших в Лондоне, он пишет ряд портретов немецких купцов. Художник достигает теперь зенита своего мастерства. Об этом свидетельствует великолепный портрет немецкого купца Георга Гисце (1532; Берлин). Изображение молодого дельца, представленного в обстановке своей лондонской конторы, выполнено с подлинным блеском. В полную силу развернулось здесь огромное живописное дарование художника; Гольбейн показал себя одним из блестящих колористов своей эпохи. Портрет строится на звучных сочетаниях зеленого, черного, розового и желтоватых оттенков, составляющих между собой прекрасный аккорд. Виртуозно написаны шелковая розовая рубашка, ковер на столе и цветы в стеклянном сосуде. Осанка Гисце исполнена достоинства и горделивого спокойствия. Он неотделим от окружающего его мира добротных, красивых вещей.
К портрету Гисце близко примыкает насыщенный множеством аксессуаров двойной портрет французских посланников (1533; Лондон). К лучшим произведениям этих лет должны быть отнесены «Портрет королевского сокольничего Роберта Чизмена» (1533; Гаага, Маурицхейс) и дрезденский «Портрет Моретта» (1534—1535). Последняя работа — одно из наиболее выдающихся произведений зрелого стиля Гольбейна. Художник подчеркивает высокое социальное положение человека, облачая его в пышное одеяние из мехов и бархата, помещая на фоне нарядной драпировки. С замечательным мастерством написано сильное лицо Моретта, его руки, перчатки, все детали костюма. Тонко обыграно колористическое сопоставление темно-зеленого фона с черным костюмом, сквозь прорези рукавов которого выступает ослепительно белый цвет рубашки(илл.337).
С 1536 г. Гольбейн стал придворным художником английского короля Генриха VIII. С этого времени в его искусстве начинают в какой-то мере проявляться черты упадка. Окруженный ореолом европейской славы, он слишком увлекается своим высоким положением, слишком поддается в своем творчестве запросам, а подчас и капризам английской знати. Широко известные портреты Гольбейна последних пяти лет его жизни: Генриха VIII (1539—1540; Рим), королевы Джен Сеймур (1536; Вена), Христины Датской (1538; Лондон), Эдуарда принца Уэльского (1538—1539; Нью-Йорк) хотя и выполнены с большим вниманием и виртуозностью, в то же время отличаются некоторой сухостью, однообразием характеристик и мелочностью в отделке деталей.
Наиболее ценное из того, что было создано в последние годы жизни Гольбейна,— это его портретные рисунки, еще более совершенные, нежели те, что он выполнял в свои ранние годы. Богатейшая коллекция этих рисунков, хранящаяся в Виндзорском дворце, показывает Гольбейна как одного из лучших рисовальщиков в мировом искусстве.