Перші реставрації «Таємної вечері» відбувалися у ХVІІІ столітті, вони базувалися на помилковому повідомленні Ломаццо (автора трактатів про мистецтво кінця ХVІ століття), що живопис виконано олією. В 1726 та 1770 роках живопис Леонардо було переписано олією і покрито лаком. Подібне ж повторилося і в середині ХІХ століття. Перше вивчення та професійну реставрацію здійснив Луїджі Кавенагі у 1903 році; її продовжив у 1924 році Оресте Сільвестрі. Реставрація була складною через те, що у процесі переписів ХVІІГ-ХІХ століть накладувані заново шари олійної фарби крізь тріщини авторського шару проникали у нижчі шари, аж до ґрунту. Під час другої світової війни 3 серпня 1943 року в трапезну монастиря попала бомба, перекриття та стіна завалилися; фреску Леонардо врятувало те, що її було закладено мішками з піском.
У 1947 році Мауро Пелліччолі узявся до фіксації живопису, а в 1952-1954 роках розчистив його. Але Пелліччолі не видалив усі переписи на поверхні фрески. Тому на початку 1980-х років почалася нова реставрація, сьома числом, мета якої була залишити на стіні лише те, що створено рукою Леонардо, а в місцях втрат авторського живопису стіну тонувати аквареллю. Ця реставрація змушує фахівців визнати, що оригінал Леонардо фактично втрачено. Проте навіть у такому фрагментарному стані постаті стають більш виразними, ніж у минулому стані, а деталі вражають своєю конкретністю. Головним відкриттям останньої реставрації стала яскравість кольору, нею захоплювався ще Вазарі. Реставрація крайньої групи (ліворуч від Христа) відкриває ніжні, виразні відтінки кольору в одіжі апостолів. Обличчя Матфея здається живим, він звертається з пристрасними словами до Фадея та Симона: погляд напружений, рот ледь розкритий, на шию лягла тінь від підборіддя; рух постаті стрімкий. Цікаві й деталі - скатерть має ніжний візерунок, отож мимоволі згадуються слова Вазарі: « ... в скатерті сама будова тканини передана так, що навіть справжнє реймське полотно краще не покаже» ІЗ. Славнозвісність «Таємної вечері» у ХV та ХVІ століттях швидко поширилась, і не лише завдяки безпосередньому знайомству з нею, - цьому сприяли також численні копії. Один з учнів Леонардо, Больтраффіо, копіював апостолів попарно; подібні композиції справили вплив на венеціанський живопис: Джорджоне, а слідом за ним Тиціан, Веронезе утвердили тип композиції, заснованої на драматичному зіткненні двох персонажів. Рафаель, Дюрер створили вільні копії фрески Леонард плив «Таємної вечері» на сучасників був величезний; фреска утвердила стиль Високого Відродження у монументальному живописі Італії. У нащадків інтерес до шедевра великого майстра не може зрівнятися з інтересом до жодного іншого твору західноєвропейського мистецтва.
Протягом першого міланського періоду Леонардо працює над пам'ятником Франческо Сфорца. Майстер вивчив усі кінні статуї, починаючи з античного монумента Марка Аврелія і закінчуючи витвором учителя - пам'ятником Коллеоні. Неподалік від Мілана, у Павії, у XV столітті стояла пізньоантична кінна статуя, так званий «Regisole». Леонардо захоплено пише про неї в Атлантичному кодексі, відзначаючи її красу, природність руху, що нагадував рись «майже дикого коня». Рисунки, які зберігаються у Віндзорі, показують перші задуми монументу, - вони розробляють динамічний рух коня та вершника; однак у 1490 році художник зупиняє свій вибір на коні, який урочисто йде. В остаточному вирішенні поєдналися найкращі якості двох прославлених кінних монументів Відродження - масивні, компактні форми кінної статуї Гаттамелати роботи Донателло та живий, інтенсивний рух кінної статуї Коллеоні роботи Андреа Вероккйо. Паоло Джовіо, який на початку XVI століття вчився на медичному факультеті університету. в Павії, писав про «Коня» (так називав Леонардо монумент у своїх рукописах): « У фігурі тварини, що з хропотом рветься вперед, виявлено досконале знання як мистецтва скульптури, так і природи» 14. Для відливання пам'ятника Франческо Сфорца потрібно було вивчити проблеми технології. У листопаді 1493 року було завершено глиняну модель. Її встановили у дворі замку Сфорца з нагоди вінчання Біанки Марії Сфорца, дочки Лодовіко Моро, з германським імператором Максиміліаном. Сучасники називали цю кінну статую Колосом, оскільки розмірами вона переважала всі відомі доти монументи. у дворі Кастелло Сфорческо її у 1498 році бачив математик Лука Пачолі, приятель Леонардо У 1499 році, після взяття Мілана французами, вона стала мішенню для лучників - її було зруйновано.
Леонардо працював як архітектор, складаючи плани міського будівництва, беручи участь разом з Браманте у перебудові монастиря Санта-Марія делле Граціє, у проектуванні Міланського собору, зміцненні замку Сфорца, прикрашенні його приміщень. У митця виникає перший задум щодо узальнення аналітичних знань про мистецтво живопису. Він писав: «Ті, хто залюблюється у практику без науки, подібні до стернових, які виходять у плавання без стерна і компаса, бо вони ніколи не можуть бути впевнені, куди йдуть. Практика завжди має бути побудована на хорошій теорії».
У 1490-ті роки через конфлікт з ченцями братства Сан-Франческо Леонардо починає другий варіант «Мадонни у гроті», завершив він його лише у 1508 році. Причина конфлікту не зовсім зрозуміла, хоча формально судова справа зводилася до вартості роботи. Можливо, францисканців не задовольнило розкриття теми. У першому варіанті картини увагу всіх персонажів звернено на. Іоанна Хрестителя: його обнімає Мадонна, його благословляє немовля Христос, на нього вказує ангел. Якраз подібне вирішення спонукає фахівців припускати, що картину почато ще у Флоренції. Культ Іоанна Хрестителя, дуже популярний у Тоскані, викликав тут у XV столітті появу сюжету, заснованого на апокрифах, нібито Христос та Іоанн Хреститель зустрілися під час втечі святого сімейства до Єгипту. А Міланське братство, замовляючи вівтар для капели Непорочного зачаття церкви Сан-Франческо, передбачало прославлення Мадонни як посередниці між Богом та людством. Незначні зміни у другому варіанті картини переносять головний акцент на образ Марії. Друга репліка «Мадонни у гроті» зберігалась у церкві Сан-Франческо Гранде до 1871 року, потім, коли змінилося кілька власників, її придбала у 1880 році Національна галерея (Лондон); тут же нині зберігаються дві бічні стулки вівтаря з постатями ангелів, виконані братами Амброджо та Еванджеліста де Предіс.
Як уже відзначалося, після повалення влади Лодовіко Моро у 1499 році Леонардо їде через Мантую у Венецію. Під час нетривалої зупинки у Мантуї він створив картон до портрета Ізабелли д'Есте, який зараз зберігається у Луврі. Перебування Леонардо у Венеції стало значним явищем у художньому житті республіки, воно справило глибокий вплив на Джорджоне, Джованні Белліні.
З 1502 року майстер перебуває на службі у Цезаря Борджа і протягом десяти місяців мандрує по Романьї, Умбрії та Тоскані як військовий інженер, складаючи численні карти і плани міст.
У цей же час Леонардо відвідує Флоренцію, тут у монастирі Сантіссіма Аннунціата йому було відведено приміщення для роботи, і майстер починає картон «Свята Анна з Марією, немовлям Христом та Іоанном Хрестителем». У Вазарі описано, який інтерес викликав новий твір Леонардо у флорентійців, - вони мали змогу приходити під склепіння монастиря і спостерігати роботу майстра. 3 1503 по 1508 рік митець проживає у своєму рідному місті.
На образне та композиційне вирішення «Святої Анни з Марією, немовлям Христом та Іоанном Хрестителем» справила вплив невелика вівтар на картина Мазаччо з церкви Санта Амброджо на той же сюжет, її монументальний лаконізм, компактна і воднораз просторова композиція. Про те, як високо цінував свого попередника Леонардо, свідчать слова з «Трактату про живопис»: «Після нього (Джотто. - Н. Г.) мистецтво знову занепало, оскільки всі наслідували вже зроблені картини ... аж доти, поки флорентієць Томмазо, прозваний Мазаччо, показав своїми досконалими творами, що ті, кого надихало щось інше, а не природа, - вчителька вчителів, трудилися намарне». Для Леонардо відкриває мистецтво нової епохи (епохи Відродження) Джотто, від нього естафету приймає Мазаччо; сам же Леонардо представляв наступне покоління італійських майстрів. Пам'ятаючи про своїх попередників, він оновлює і емоційний стрій образів, і художню мову твору: на зміну урочистій суворості приходить велична гідність, симетричній рівновазі - гармонія як наслідок збалансованого руху.
Марія тримає на руках немовля Христа, який тягнеться до Іоанна Хрестителя, що уособлює хресні муки боголюдини. Дочка сидить на колінах у матері в позі рухливої рівноваги: спершись на праву ногу, вона готова підвестися і начебто врятувати немовля від уготованих йому пристрастей, проте Анна невидимим для нас рухом правої руки утримує дочку, а перстом лівої вказує догори, нагадуючи про вище божественне приречення. Обличчя Анни царствено спокійне, багатозначна її стримана усмішка. Біля ніг Марії кам'янистий ґрунт, постаті розміщені на скелястому підвищенні, як на п'єдесталі, в глибині вгадуються виступи гір. Природу, середовище охарактеризовано мінімально. Просторо вість зображення утверджено складними ракурсами постатей, поданих у тричвертному розвороті. Зустрічний рух торса та ніг, намальованих у перспективному скороченні, створює враження глибини. Ще в «Мадонні Бенуа», «Поклонінні волхвів» майстер відкрив для себе можливості цього мотиву, він використовуватиме його і в наступні роки. У картині «Свята Анна з Марією та немовлям Христом», виконаній у другий міланський період, цей мотив дещо зміниться і знову стане основою просторової побудови групи. Світлотіньову розробку постаті мадонни у луврській «Святій Анні з Марією та немовлям Христом» не доведено до кінця. Уже у Франції Леонардо штудіюватиме цей рух у призначеному для картини рисунку 1518 року.