В 1822 Щепкин с семьей был освобожден от крепостной зависимости.
В провинции исполнял самые разнообразные роли, в том числе женские (Еремеевна в Недоросле Д.И.Фонвизина, Баба Яга в одноименной комической опере, текст Д.П.Горчакова, муз. М.Стабингера), участвовал в балетах, «появлялся в трагедиях и драмах, где играл роли принцев и графов». Разнообразие его провинциального репертуара объяснялись не только нуждами малочисленных трупп, в которых он состоял, но и многосторонностью его актерского дарования. В годы работы в провинции начал формироваться актерский метод Щепкина. Театральным манифестом звучит рассказ, занимающий центральное место в Записках Щепкина, об актере-любителе князе П.В.Мещерском, которого он видел в 1810 в роли Салидара (Приданое обманом Сумарокова). Из этих впечатлений Щепкин сделал вывод, что «искусство настолько высоко, насколько близко к природе». Уходя от примитивного скоморошества и отвергая эпигонское ремесло провинциального классицизма, Щепкин вырабатывал новую актерскую технику. Актер умело побеждал свои неблагодарные внешние данные («малый рост и полнота небольшого корпуса», «не совсем подходившие к драматическим ролям»), учился строить роль на резких сменах в поведении персонажа, сочинял героев из множества скрупулезно разработанных деталей, любил спектакли «с переодеваниями». Наибольший успех актер имел в бытовых, лирико-комедийных ролях, требующих стремительных внешних и внутренних трансформаций. Вынесенное из опыта этих лет стремление к перенасыщенности сценического рисунка сохранялось у Щепкина до рубежа 1830–1840-х годов.
В 1822 по инициативе чиновника Конторы московских театров В.И.Головина, увидевшего Щепкина в Ромнах на Ильинской ярмарке (Головин вспоминал позднее: «Михаил Семенович играл в пьесе Опыт искусства в трудной роли: то мужчиною, то женщиною. В тысяче видах этот Протей заблистал передо мною, как драгоценный алмаз, всеми своими гранями»), актера пригласили в московскую труппу (с 1824 – в Малый театр). Щепкин дебютировал в театре на Моховой 20 сентября 1822 в ролях Богатонова в комедии М.Н.Загоскина Г-н Богатонов, или Провинциал в деревне и в роли Угара (Марфа и Угар, или Лакейская война Ж.-Б.Дюбуа). Переход Щепкина в Москву имел переломное значение не только в его жизни, но и для московского театра в целом, переживавшего период тяжелых организационных и творческих потрясений.
В Москве Щепкин встречается с «просвещенными театралами» – художественной интеллигенцией, группировавшейся вокруг столичных театров первой трети 19 в.; влияние, оказанное ими на актера, огромно. Щепкин с уважением вспоминал в старости о Ф.Ф.Кокошкине, главе дирекции московского театра, и А.А.Шаховском; пьесы А.И.Писарева до конца дней включал в бенефисные спектакли, а авторитет С.Т.Аксакова всегда оставался для него незыблемым. В Москве за Щепкиным сохранились лишь немногие роли его провинциального репертуара, ему приходилось начинать почти заново. Немало шумных успехов выпало ему в комедиях, водевилях и переделках Писарева, Шаховского, Загоскина, Кокошкина, но они замыкали талант актера в незамысловатых темах и ситуациях, хотя и в них Щепкин достигал заразительности и профессионального блеска. Одним из его маленьких шедевров был Репейкин в водевиле Писарева Хлопотун, или Дело мастера боится (1824). Вскоре Щепкин закрепил за собой место «первого комического актера для ролей характерных в так называемых высоких комедиях, для амплуа пожилых холостяков, благородных отцов, оригинальных мужей и вообще для представления самых трудных комических лиц». Щепкин оказался лучшим актером светской комедии и водевиля в ту пору, когда время их господства на русской сцене заканчивалось. Возникшая сценическая маска, с восторгом принимаемая публикой, явно сковывала возможности актера, и уже в 1823 критик предполагал, что, «может быть, есть характеры, которые в состоянии он представить с большим совершенством», но современная драматургия не могла предложить Щепкину новых задач и заставляла повторяться.
Высшим образцом комедийного жанра 1820-х годов был Мольер, и как попытка выйти к большим творческим задачам в репертуар Щепкина вошли Арнольф (Школа женщин, 1825), Сганарель (Школа мужей, 1828) и Гарпагон (Скупой, 1830; был переведен Аксаковым специально для Щепкина). Роль в Школе женщин Щепкин строил на драматическом подтексте, и зрители, смеясь над Арнольфом, не могли «не пожалеть о несчастном положении старика». Изображая своего героя «в переломе страстей, в быстрых переходах от гнева к спокойствию, от радости к отчаянию, от умиления к бешенству», Щепкин находил приемы, удивлявшие простотой, вел тщательно разработанную роль с импровизационной непринужденностью. «Это сама натура в пылу страстей», – писал рецензент «Северной пчелы». «Плод великого таланта и глубоко обдуманного изучения» был Гарпагон Щепкина.
Появление на сцене в 1830-е годы комедий А.С.Грибоедова и Н.В.Гоголя позволило Щепкину вырваться из сферы чисто комической. По мнению исследователя О.М.Фельдмана, в ролях Фамусова (Горе от ума Грибоедова, 1830, впервые сыграна сцена из комедии; 1831, пьеса целиком) и городничего (Ревизор Гоголя, 1836) «Щепкин – первым среди русских актеров – создал масштабные обобщения живых социально-психологических явлений современности», открыл «новые перспективы развития русской актерской школы». Не только необходимой внешней характерностью, но и внутренним зерном роли Фамусова было для Щепкина патриархальное «барство» персонажа, твердость его жизненных позиций. Возвращаясь к роли снова и снова, Щепкин вырабатывал все более трезвый и жесткий взгляд на Фамусова. Ревизор стал центральным событием его творческой биографии, роль городничего – его высшим торжеством, средоточием актерского метода. Щепкин играл городничего «русским темным человеком, темным на все, кроме умения обойти кого захочет», «плотоядным пролазой и шельмой», прожженный цинизм которого прорывался сквозь обаятельное лукавство и лоск. Внутреннее смятение, в которое городничий был погружен с первой сцены, ярче, чем действия, свидетельствовало об «обширности его мошенничества». Рисуя своего героя объективно и многогранно, Щепкин не спешил с приговором, но в своей окончательной оценке был непреклонен.
В бенефис 1835 Щепкин впервые сыграл Шейлока в Венецианском купце У.Шекспира и Симона в «драматическом водевиле» Т.Соважа и Ж.Делюрье Матрос. Первый шекспировский герой в репертуаре Щепкина, сыгранный им с истинно романтической ожесточенностью, был принят с недоумением публикой – сказалась инерция вкусов. Зато роль матроса Симона вошла в число высших достижений актера. «Пересоздавая», по выражению В.Г.Белинского, эту роль, Щепкин наполнял чисто мелодраматический сюжет подлинно трагедийным содержанием, вызывал у зрителя всю полноту сострадания к герою. Нерасторжимость романтических и реалистических тенденций, свойственная русскому искусству второй четверти 19 в., в полной мере сказалась в творчестве Щепкина.
Остро и болезненно воспринимал Щепкин скудость и однообразие репертуара, отсутствие новых значительных ролей. Крупнейшие литераторы старались придти ему на помощь: Белинский написал для него пьесу Пятидесятилетний дядюшка, или Странная болезнь (1839); А.И.Герцен, Т.Н.Грановский и Е.Ф.Корш перевели пьесу Ф.Мессинджера Новый способплатить старые долги (1845); Н.Х.Кетчер – Генриха IV (1840, запрещен цензурой) и Комедию ошибок (1852) Шекспира. Но все эти пьесы и переводы лишь с большей или меньшей выразительностью варьировали темы, уже звучавшие в его творчестве. Главные надежды в 1840-е годы Щепкин связывал с Гоголем, перед которым благоговел. Актер сыграл в его пьесах Подколесина и Кочкарева (Женитьба), Утешительного (Игроки), Бурдюкова (Тяжба). И.С.Тургенев, написав своего Нахлебника для бенефиса Щепкина (1849), учитывал щепкинское умение органически соединять комическое с патетическим и трагическим, его знание быта, непревзойденное мастерство рассказчика, но при этом еще и предложил актеру принесенный новейшими течениями литературы взгляд на «униженного и оскорбленного» героя. Пьеса была запрещена и сыграна лишь в 1862. Также Тургенев написал для Щепкина роль Мошкина в Холостяке (1849). В первой половине 1850-х годов важнейшими для актера стали трагическая роль Барона в Скупом рыцаре А.С.Пушкина (1853) и роль Муромского в Свадьбе Кречинского А.В.Сухово-Кобылина. Примериваясь к новой эстетике, полемизируя с ней, Щепкин сыграл в пьесах А.Н. Островского Бедность не порок Коршунова (1854) и Любима Торцова (1855) и в Свои люди – сочтемся Большова (1861).
Актер блистательной формы, Щепкин не ставил себе задачи изобрести новые технические приемы игры. Пользуясь теми же средствами, что П.С.Мочалов в мелодраме или В.И. Живокини в водевиле, Щепкин пришел к постановке вопроса о внутренней технике актера. Он утвердил на сцене принцип, положенный позже К.С.Станиславским в основу его «системы», – принцип внутреннего оправдания роли, приема, сценического задания. По словам П.А.Маркова, Щепкин «указал пути и метод органического творчества», «сочетал субъективность творчества с психологической характеристикой образа». Щепкин утвердил общественную роль русского актера, поднял профессию на другой уровень – из лицедея он превратил актера в ответственного члена общества. «Гениальная добросовестность» Щепкина (по выражению Н.Е.Эфроса), его преданность театру, ясность и строгость сценической формы при «огненной мощи» переживания определили высоту созданной им актерской традиции. Щепкин учил актера сознательной работе над ролью и над собой, учил культуре работы, был «ежедневным уроком» (С.В.Шумский) для артистов. Его ближайшими учениками были Шумский, А.И.Шуберт, Г.Н.Федотова, И.В.Самарин. Богатейшие жизненные наблюдения Щепкина нашли отражение в русской литературе: его устные рассказы были учтены Гоголем, Герценом, Сухово-Кобылиным, Н.А.Некрасовым и др.