Когда Леонардо да Винчи вернулся во Флоренцию, его отец был ещё жив, но Леонардо к отцу не тянуло. Он был сердит на старика, за то, что он не захотел его узаконить и не помог ему в трудные времена. Со стороны отца большого восторга по случаю приезда сына тоже не проявилось.
Зато старые друзья, которые были ещё живы, встретили его с распростёртыми объятиями. Особенно велика была радость художников. Ведь приехал земляк, создавший «Тайную вечерю», молва о которой разнеслась по всей Италии!
Однако, как ни радушно был встречен Леонардо друзьями, нужно было думать о том, чем жить. Заказов во Флоренции было мало, а те, что были, нужно было выполнять быстро. В Милане же Леонардо мог работать над картинами сколько ему угодно, Людовик Сфорца никогда не торопил его.
Вскоре, видя положение Леонардо, его друг, художник Филиппино Липпи, уступил ему выполнение заказа на образ для алтаря церкви Аннунциаты (св. Анны) и Леонардо переехал жить в монастырь. Там Леонардо зажил так, как привык жить в Милане: занимаясь тем, чем ему хотелось и, принимаясь за картину только тогда, когда было настроение. В то время Леонардо интересовал проект проведения каналов от реки Арно и реставрация храма Сан Джованни во Флоренции. Пока он занимался такими делами, работа над алтарным образом продвигалась плохо. Но монахам не улыбалась перспектива давать приют Леонардо, а также его ученикам. И они стали нажимать. Тогда художник приналег на работу и в апреле 1501 года закончил образ.
После этого Леонардо съехал из монастыря. Опять наступило время поисков новых заказов. Но Леонардо это надоело. Он хотел той жизни, которая была у него при миланском дворе. И уже в мае Леонардо переехал в Романию, ко двору сына Папы Римского, главнокомандующего силами Церковной области, князя Цезаря Борджиа.
Но надежда обрести под крылом Цезаря Борджиа желанные условия для работы не оправдались. Леонардо думал, что под крылом могучего владыки, который вскоре должен был стать папой Римским, он может жить тихо и привольно, как в Милане. Но ставка Цезаря была на быстроту. В мае 1502 года Цезарь приказал Леонардо отправиться в недавно завоёванные им приморские земли и осмотреть воздвигнутые там укрепления. Укрепления Леонардо осмотрел, но, оказавшись у моря, принялся исследовать механику морских волн и воздействие бризов на растительность. Однако ему не довелось углубиться в исследования. В июле Борджиа приказал Леонардо обследовать и поправить укрепления в завоёванном городе Урбино.
Затем Цезарь приказал ему ехать в Чезену, чтобы соединить этот город с портом Чезантика с помощью канала. Леонардо успел только сделать необходимые измерения. Затем дела у Цезаря испортились – на его землю вторглась объединённая армия правителей завоёванных Цезарем государств и заговорщиков из числа вассалов Цезаря. Оставаться дальше в незащищённой Чезене стало опасно. Леонардо покинул Чезену и переехал в крепость Имолу, где временно укрывался Цезарь Борджиа. С 7 октября в Имоле находился уполномоченный Флорентийской республики Николо Макиавелли. Он и Леонардо, два едва ли не самых значительных ума своего времени, долгое время жили бок о бок и не могли не встретиться. Однако в своих записях Леонардо не упомянул имени Макиавелли. Это объясняется тем, что Цезарь умел при всех внешних признаках уважения держать флорентийского посланца в полной изоляции от своих слуг. Ведь Макиавелли был для него, по сути, шпионом.
В начале декабря 1502 года Цезарь Борджиа, вступив в переговоры с заговорщиками, обманул их и предал смерти. Он вернул все свои прежние завоевания. В январе 1503 года отец Цезаря, папа Александр, вызвал его в Рим.
Неизвестно где был Леонардо после того, как Цезарь покинул крепость Имолу. Но 5 марта 1503 года он опять был во Флоренции. Служба у Цезаря Борджиа оказалась ему не под силу. Леонардо нравились работы, порученные ему Цезарем. Но Леонардо не любил жить в постоянных тревогах, в каких жил он при дворе Цезаря. Цезарь оказался слишком беспокойным государем для Леонардо и «герцогский инженер и архитектор» подал в отставку.
По Италии быстро распространился слух, что Леонардо вернулся во Флоренцию. К Леонардо сразу же поступил заказ расписать стену нового зала во дворце правительства Флоренции. Сюжетом была выбрана битва при Ангиари между флорентийскими и миланскими войсками 29 июля 1440 года. К заказу Леонардо приступил не сразу. Его надолго задержала консультация по вопросу о возможности отвода реки Арно из Пизы, осаждавшейся флорентийскими войсками. Правительство Флоренции попросило Леонардо дать заключение по этому вопросу. Леонардо нужно было основательно ознакомиться с вопросом на месте, что заняло много времени.
Только в конце 1503 года ему были вручены ключи от Папской залы, и он приступил к работе. Леонардо закончил «Битву при Ангиари» в 1505 году, ровно в срок. Когда Леонардо открыл его для обозрения публики, все были потрясены, настолько мастерски художник передал мимику воинов, эмоции. Картина «Битва при Ангиари» до сих пор не найдена.
В это время Леонардо мало занимался живописью. Заказы он не принимал. Но вскоре у него появилась живописная работа, от которой Леонардо не только не уклонялся, а наоборот отдавался ей с какой-то страстью. Ей он посвящал всё свободное время, остававшееся от работы над «Битвой при Ангиари». Это был портрет моны Лизы дель Джокондо, портрет, который под именем «Джоконды» стал одной из самых знаменитых картин в мире. Однако на эту картину у Леонардо ушло много времени. Выгоды же от неё было немного: Леонардо писал картину в основном по собственному желанию, плата за неё была невысока. К тому времени материальное положение Леонардо ухудшилось, и в поисках заработка он снова отправился в Милан.
Губернатором Милана, теперь принадлежавшего Франции, был Шарль д'Амбуаз, герцог Шомон. Он хотел встретиться с Леонардо с давних пор, и был в восторге, когда Леонардо, побеждённый нуждой, решил ехать в Милан. В Милане дела его снова улучшились. 24 мая 1507 года Леонардо встретился с королём Франции, Людовиком XII. Людовик, очарованный художником, его разговором и знаниями, даровал ему титул «королевского живописца», а потом «живописца и инженера». С августа 1507 года и до весны1508 года Леонардо пробыл во Флоренции, куда он прибыл судиться с братьями, делившими имущество покойного дяди без Леонардо. По возвращению в Милан, Леонардо учредил собственную школу, и заказы частично стали выполнять ученики. Благодаря этому у него появилось свободное время, и он мог отвлечься от рисования, углубляясь в науку. В 1509-1510 годах Леонардо совместно с художником Марко д'Оджоне рисовал картину «Вакх».
Вскоре для Леонардо наступило тяжёлое время. В 1511 году умер покровитель Леонардо, герцог Шомон. Весной 1512 года Милан оказался в зоне боевых действий – на Францию двинулась армия Священной лиги, предводителем которой был папа Юлий. Кроме того, правителем Милана стал юный сын Людовика Сфорца, Массимилиано Сфорца. Юный герцог был лишь марионеткой в руках двора и вскоре на миланских итальянцев начались гонения. И, хотя война с папой Римским быстро закончилась, Леонардо был вынужден искать иного пристанища.
В мае 1513 года умер воинственный папа Юлий, и конклав выбрал на его место молодого кардинала Джованни Медичи, сына Лоренцо Медичи. Это означало, что наступил золотой век для художников, поэтов и учёных, потому что сын Лоренцо Великолепного не мог не быть меценатом. Многие из величайших художников работали в Риме ещё при Юлии: Микеланджело, Рафаэль, Браманте. Но после избрания Джованни началось настоящее паломничество в Рим.
Леонардо нельзя было оставаться в Милане, и он отправился в Рим в сопровождении верного Салаи и двух новых учеников: Лоренцо и Фанфойа.
В Риме Леонардо был радостно принят меньшим братом папы, Джулиано Медичи. Джулиано поселил Леонардо во дворце Бельведере. В 1514 году Леонардо создал картину «Иоанн Креститель», которая сейчас хранится в Лувре.
Для Леонардо наступило тихое и спокойное время. Он мог заниматься тем, чем он хотел и углубился в анатомию. Но злые языки донесли Папе, что Леонардо кощунствует над трупами, и папа запретил ему этим заниматься. После этого симпатия Папы к Леонардо уменьшилась, и Папа всем своим видом показывал, что он не удерживает Леонардо в Риме.
В начале 1515 года между Францией и Римом назрела вражда. Новый король Франции, Франциск Ангулемский, был человеком молодым, весёлым, храбрым, жизнерадостным. По мнению двора в нём сочетались все качества настоящего рыцаря. Он быстро перевалил через Альпы и занял Милан. Испуганный Папа решил вступить в переговоры с Франциском, и они договорились встретиться во Флоренции. Папа взял с собой племянника Лоренцо и Леонардо.
Благодаря переговорам Леонардо смог встретиться с королём Франциском. После нескольких бесед тот был совершенно пленён талантом, знаниями и манерами Леонардо – и предложил ему поехать во Францию. Леонардо согласился. Условия были на этот раз достойны великого художника. Тем более, силы покидали его и перспектива снова искать пристанища его пугала. Сначала он вместе с королём приехал в Милан, где устраивалось празднество по случаю мира между Римом и Францией. Затем, в январе 1516 года вместе с королевским двором он переехал во Францию.
Как только король Франциск и все сопровождавшие его приехали во Францию, с Леонардо были заключены окончательные условия, и ему было отведено помещение. Он должен был получать ежегодную пенсию приблизительно в пятнадцать тысяч рублей. Ему также был предоставлен для жительства небольшой, но уютный замок Клу близ города Амбуаза.
Отношение к нему короля было всё время полно почитания. Франциск постоянно вызывал его к себе, а иногда и сам с маленькой свитой приезжал в Клу. Они часами просиживали вместе, и Франциск никогда не уставал слушать то, что рассказывал ему Леонардо.
Видя такое отношение к Леонардо короля, все придворные и все важные лицо приезжавшие в город Амбуаз, старались оказать какое-нибудь внимание к художнику. Ему заказывали картины, но Леонардо было уже трудно работать кистью: у него отнялась правая рука. Когда его посетил однажды кардинал Луиджи Арагонский, Леонардо показал ему свои картины, а также научные труды.