У результаті перемоги на суді вплив Демосфена на державні справи зросло. Однак тепер, навчений гірким досвідом, він діяв обережно. Він бачив силу ворогів і відсутність єдності в греків і тому намагався утримувати співгромадян від різких необдуманих виступів проти македонян. Так, наприклад, афиняне по його раді не підтримали повстання спартанців. Це повстання було швидко подавлене македонянами.
Олександр тим часом був цілком зайнятий азіатськими справами, надавши повновладно розпоряджатися в Греції своєму полководцю Антипатру. Однак він надіслав у Грецію два розпорядження: по-перше, він велів почитати себе богом і, по-друге, наказував усім грецьким державам повернути своїх вигнанців. Над першим велінням греки сміялися, а останнє викликало сильне обурення. Справа в тім, що вигнанцями були звичайно зрадники, ненависні народу.
У цей час відбулася нова подія, що фатальним образом відбилося на долі Демосфена.
Скарбник Олександра, Гарпал, скориставшись довгою відсутністю пануючи у Вавилоні (цар почав тоді похід в Індію), викрав величезну скарбницю перських царів. На ці гроші він набрав 6 тисяч найманців і з 30 кораблями зненацька прибув в афінську гавань Пирей. Скарбник намагався грошима залучити на свою сторону афінських державних діячів, обіцяючи їм можливість домогтися незалежності для Греції.
Деякі оратори пропонували взяти гроші Гарпала і негайно почати загальне повстання в Греції проти македонян. Однак Демосфен і інші відомі діячі висловилися проти.
Гарпала не допустили в Афіни, і він відправився в Пелопоннес на мис Тенар. Там він залишив своє військо і велику частину скарбів, а сам, захопивши із собою 750 талантів, повернувся в Афіни. Тепер він уже просив тільки про надання йому притулку.
Тим часом Антипатр і мати Олександра Олімпіада зажадали в афинян видачі викрадача скарбниці. За пропозицією Демосфена Гарпал був затриманий, а привезені їм гроші покладені на збереження в Акрополь, щоб повернути їх потім Олександрові. Гарпалу удалося бігти на Крит, де він незабаром був убитий.
Коли зробили підрахунок захоплених у Гарпала грошей, то виявилося, що з привезеної їм суми залишилося усього лише 350 талантів, решта грошей кудись пропали. Демосфен запропонував зробити строге розслідування цієї справи, причому ручався своїм життям, що він невинний у розкраданні грошей. Були зроблені масові обшуки, але грошей не знайшли.
Демосфен і деякі інші обличчя були притягнуті представниками македонської партії до суду за обвинуваченням у розкраданні грошей, підкупі і пристрої втечі Гарпала. Під тиском супротивників суд визнав Демосфена винним і присудив його до сплати 50 талантів. Тому що він не міг заплатити такої величезної суми, те його уклали у в'язницю. Друзі, однак, незабаром допомогли йому бігти, і він знайшов притулок недалеко від Афін на острові Егине, відкіля відкривався вид на рідну землю.
Вражений непосильною боротьбою із супротивниками, великий оратор болісно переживав своє вигнання; здоров'я його було зовсім розхитане. Демосфен гірко скаржився друзям на несправедливість вироку: він, людина бездоганно чесний і имеющий великі заслуги перед державою, засуджений, а обвинувачувався разом з ним якийсь відомий негідник виправданий.
Однак вигнання великого оратора виявилося нетривалим: зненацька прийшла звістка про смерть Олександра у Вавилоні (червень 323 р. до н.е.).
Смерть Олександра послужила сигналом для початку визвольного, руху по всій Греції. Повстання спалахнуло і серед малоазійських греків. Підйом захопив навіть багатіїв, прихильників македонян. Народні оратори вимовляли в Афінах патріотичні мови, переконуючи співгромадян скинути македонське ярмо. З Афін було відправлене посольство в Пелопоннес, щоб спонукати пелопоннесские держави примкнути до боротьби за волю.
Афінські народні збори ухвалили повернути великого оратора з вигнання. За ним був посланий на острів Егину державний корабель. Коли Демосфен вступив на рідну землю, йому улаштували в афінській гавані Пирее всенародну урочисту зустріч, як національному герою.
Демосфен негайно очолив опір македонянам. Почалася війна, що спочатку йшла успішно для афинян. Афінський полководець Леосфен, що був раніше начальником грецьких найманців у персів і відпущений Олександром, на чолі 8000 воїнів рушив у Фессалію проти полководця Олександра, Антипатра; по шляху до афинянам приєдналися етолийци і фессалийци. Союзники здобули рішучу перемогу над Антипатром, що із залишками війська замкнувся в міцності Ламии (у Фессалії). Під час облоги Ламии афинян, однак, осягло тяжке нещастя: упав Леосфен.
Після його смерті війна затяглася і прийняла несприятливий для афинян оборот. Союзне військо складалося з громадян різних грецьких держав і найманців. Спершу почалися розбіжності серед союзників, а потім стали розбігатися найманці, яким неакуратно платили платню.
На допомогу обложеному Антипатру прийшов з військом полководець Леоннат, Афиняне хоробро виступили назустріч Леоннату і нанесли йому поразка. Однак з Македонії з новими підкріпленнями з'явився полководець Кратер. Перевага в силах тепер був на боці македонян. Крім того, афінський флот двічі потерпів поразку, і морська могутність Афін було зломлено.
Македонянам удалося схилити деяких союзників афинян укласти світ. Афиняне залишилися майже на самоті. Але усе-таки вони зважилися дати останній бій македонянам.
Битва відбулася при місті Кранноне (серпень 322 р. до н.е.). Афиняне потерпіли поразка, хоча не таке важке, як при Херонее. Довелося укласти світ, умови якого були дуже тяжкі: демократія в Афінах була знищена; повні політичні права були надані тільки багатими (числом 9000); інші громадяни могли залишити батьківщину і переселитися у Фракію; македонський гарнізон зайняв афінську гавань.
Демосфен і інші патріоти були заочно присуджені до смерті. Демосфену удалося бігти в храм Посейдона на острові Калаврии.
Знайшлися і зрадники, що добровільно взялися за розшуки втікачів. Серед цих зрадників найбільшою низькістю відрізнявся хтось Архий, що був колись актором, що навіть одержав прізвисько "мисливця за втікачами".
Довідавшись, що Демосфен знаходиться на острові Калаврии в храмі Посейдона як "благаючий про захист", Архий прибув туди з фракийскими найманцями і лицемірно запропонував Демосфену відправитися з ним до Антипатру, запевняючи, що той йому не, зробить нічого дурного. У відповідь Демосфен сказав: "Архий, як мене колись не торкала твоя акторська гра, так тепер не торкають твої обіцянки. Почекай небагато, я напишу дещо рідним..." З цими словами Демосфен пішов усередину храму, узяв шматок папірусу й очеретяне перо, як би збираючи писати; потім підніс до рота перо і прикусив його, як він звичайне робив, коли обмірковував що-небудь, готуючись писати. В очеретяному пері була закладена сильно діюча отрута, що Демосфен і проковтнув.
Переступивши поріг храму, він похитнувся й упав мертвим. Це відбулося 12 жовтня 322 року до н.е.
Так загинув Демосфен, не побажавши пережити поневолення батьківщини, за волю і незалежність якої він боров до останнього подиху.
Незабаром афиняне спорудили Демосфену мідну статую на міській площі. Демосфен був представлений на ній зі скорботним вираженням обличчя і стиснутими в розпачі руками. Напис під статуєю говорила:
Якби міць, Демосфен, ти мав таку, як розум,
Влада б в Елладі не зміг узяти македонський Арей.