Восстановив традиционный союз халдейских племён с Эламом, Набопаласар осадил Ниппур. Однако в городе были сильны проассирийские настроения, и взять его не удалось. В октябре 626 г. до н. э. ассирийцы нанесли поражение войску Набопаласара и прорвали осаду Ниппура. Но к этому времени Вавилон перешёл на сторону Набопаласара, и уже 25 ноября последний торжественно воцарился в нём, основав новую, халдейскую (или нововавилонскую) династию. Однако предстояла ещё долгая и ожесточённая борьба с ассирийцами.
Лишь через десять лет вавилонянам удалось захватить Урук, а в следующем году пал и Ниппур, который ценой больших лишений и страданий так долго сохранял верность ассирийскому царю. Теперь вся территория Вавилонии была очищена от ассирийцев. В том же году войско Набопаласара осадило Ашшур, столицу Ассирии. Однако осада была безуспешной, и вавилоняне отступили, неся большие потери. Но вскоре на Ассирию обрушился сокрушительный удар с востока. В 614 г. до н. э. мидийцы окружили крупнейший ассирийский город Ниневию. Когда им не удалось взять его, они осадили и захватили Ашшур и истребили его жителей. Набопаласар, верный традиционной политике своих халдейских предков, явился с войском, когда битва уже закончилась, и Ашшур был превращён в руины. Мидийцы и вавилоняне заключили между собой союз, закрепив его династийным браком между Навуходоносором, сыном Набопаласара, и Амитидой, дочерью мидийского царя Киаксара.
Хотя падение Ашшура ослабило позиции Ассирийской державы, пока победители были заняты разделом добычи, ассирийцы под руководством своего царя Син-шаиршкуна возобновили военные действия в долине Евфрата. Но тем временем мидийцы и вавилоняне совместно осадили Ниневию, и через три месяца, в августе 612 г. до н. э., город пал. После этого последовала жестокая расправа: Ниневия была разграблена и разрушена, её жители вырезаны.
Часть ассирийской армии сумела пробиться в город Харран на севере Месопотамии и там под руководством своего нового царя Ашшур-убаллита II продолжала войну. Однако в 610 г. до н. э. ассирийцы вынуждены были покинуть и Харран, главным образом под ударами мидийского войска. В городе был оставлен вавилонский гарнизон. Но египетский фараон Нехо II, боясь чрезмерного усиления Вавилонии, год спустя послал ассирийцам сильное подкрепление. Ашшур-убаллиту снова удалось захватить Харран, перебив размещённых там вавилонян. Однако вскоре прибыл Набопаласар с основными силами и нанёс окончательное поражение ассирийцам.
В результате крушения Ассирийской державы мидийцы захватили коренную территорию этой страны и Харран. Вавилоняне же укрепились в Месопотамии и готовились установить свой контроль над Сирией и Палестиной. Но на господство в этих странах также претендовал египетский фараон. Таким образом, на всём Ближнем Востоке осталось только три могущественных государства: Мидия, Вавилония и Египет. Кроме того, в Малой Азии было два более мелких, но независимых царства: Лидия и Киликия.
Весной 607 г. до н. э. Набопаласар передал командование армией своему сыну Навуходоносору, сосредоточив в своих руках управление внутренними делами государства. Перед наследником престола стояла задача захватить Сирию и Палестину. Но предварительно необходимо было овладеть городом Каркемиш на Евфрате, где находился сильный египетский гарнизон и греческие наёмники. Весной 605 г. до н. э. вавилонское войско перешло Евфрат и напало на Каркемиш одновременно с юга и с севера. Ещё за городскими стенами началась жестокая битва, в результате которой египетский гарнизон был уничтожен. После этого Сирия и Палестина подчинились вавилонянам. Несколько позднее были покорены и финикийские города.
Будучи в завоёванной Сирии, Навуходоносор в августе 605 г. до н. э. получил известие о смерти своего отца в Вавилоне. Он спешно направился туда и 7 сентября был официально признан царём. В начале 598 г. до н. э. он совершил поход в Северную Аравию, стремясь установить там свой контроль над караванными путями. К этому времени царь Иудеи Иоаким, побуждаемый уговорами Нехо, отпал от Вавилонии. Навуходоносор осадил Иерусалим и 16 марта 597 г. до н. э. взял его. Более 3 тысяч иудеев было уведено в плен в Вавилонию, а царём в Иудее Навуходоносор поставил Седекию.
В декабре 595 - январе 594 гг. до н. э. в Вавилонии начались волнения, вероятно исходившие от армии. Руководители мятежа были казнены, и в стране восстановлен порядок.
Вскоре новый египетский фараон Априй решил попытаться установить свою власть в Финикии и захватил города Газа, Тир и Сидон, а также уговорил царя Седекию поднять восстание против вавилонян. Навуходоносор решительными действиями оттеснил египетское войско обратно к прежней границе и в 587 г. до н. э. после 18-месячной осады захватил Иерусалим. Теперь Иудейское царство было ликвидировано и присоединено к Нововавилонской державе в качестве рядовой провинции, тысячи жителей Иерусалима (вся иерусалимская знать и часть ремесленников) во главе с Седекией уведены в плен.
При Навуходоносоре II Вавилония превратилась в процветающую страну. Это было временем её возрождения, экономическое и культурного подъёма. Вавилон стал центром международной торговли. Большое внимание уделялось оросительной системе. В частности, около города Сиппара был сооружён большой бассейн, откуда брало начало много каналов, с помощью которых регулировалось распределение воды во время засухи и наводнения. Реставрировались старые и строились новые храмы. В Вавилоне был выстроен новый царский дворец, а также завершено сооружения семиэтажного зиккурата Этеменанки, названного в Библии Вавилонской башней, разбиты знаменитые висячие сады. Кроме того, вокруг Вавилона были воздвигнуты мощные фортификационные сооружения, чтобы обезопасить столицу от возможных вражеских нападений.
В 562 г. до н. э. Навуходоносор II умер, и после этого вавилонская знать и жречество начали активно вмешиваться в проводимую его преемниками политику и устранять неугодных им царей. В течение следующих двенадцати лет на престоле сменилось три царе. В 556 г. до н. э. трон достался Набониду, который был арамеем в отличие от предшествовавших ему нововавилонских царей халдейского происхождения.
Набонид стал проводить религиозную реформу, выдвигая на первое место культ бога Луны Сина в ущерб культу верховного вавилонского бога Мардука. Тем самым он, по-видимому, стремился создать могущественную державу, объединив вокруг себя многочисленные арамейские племена, среди которых культ Сина был очень популярен. Однако религиозная реформа привела Набонида к конфликту со жречеством древних храмов в Вавилоне, Борсиппе, Уруке.
В 553 г. до н. э. началась война между Мидией и Персией. Воспользовавшись тем, что мидийский царь Астиаг отозвал из Харрана свой гарнизон, в том же году Набонид захватил этот город и распорядился о восстановлении там разрушенного там во время войны с ассирийцами в 609 г. до н. э. храма бога Сина. Набонид покорил также область Тейма в северной части Центральной Аравии и установил контроль над караванными дорогами по пустыне через оазис Тейма в Египет. Этот путь имел большое значение для Вавилонии, поскольку к середине VI в. до н. э. Евфрат изменил своё течение, и поэтому морская торговля через Персидский залив из гаваней в городе Уре стала уже невозможной. Набонид перенёс в Тейму свою резиденцию, поручив правление в Вавилоне своему сыну Бел-шар-уцуру.
Пока Набонид был занят активной внешней политикой на западе, у восточных границ Вавилона появился могущественный и решительный противник. Персидский царь Кир II, который уже завоевал Мидию, Лидию и многие другие страны до границ с Индией и имел в своём распоряжении огромную и хорошо вооружённую армию, готовился к походу против Вавилонии. Набонид вернулся в Вавилон и приступил к организации обороны своей страны. Однако положение Вавилонии стало уже безнадёжным. Поскольку Набонид стремился сломить могущество и влияние жрецов бога Мардука и пренебрегал религиозными праздниками, связанными с его культом, влиятельные жреческие круги, недовольные своим царём, были готовы помочь любому его противнику. Вавилонская армия, истощённая в многолетних войнах в Аравийской пустыне, не смогла отразить натиск во много раз превосходящих сил персидской армии. В октябре 539 г. до н. э. Вавилония была захвачена персами и навсегда утратила свою независимость.
Месопотамская цивилизация - одна из древнейших, если не самая древняя в мире. Именно в Шумере в конце IV тыс. до н. э. человеческое общество едва ли не впервые вышло из стадии первобытности и вступило в эпоху древности, отсюда начинается подлинная история человечества. Переход от первобытности к древности, "от варварства к цивилизации" означает сложение культуры принципиально нового типа и рождение нового типа сознания. Как первое, так и второе теснейшим образом связаны с урбанизацией, сложной социальной дифференциацией, становлением государственности и "гражданского общества", с появлением новых видов деятельности, особенно в сфере управления и обучения, с новым характером отношений между людьми в обществе. Существование какого-то рубежа, отделявшего первобытную культуру от древней, ощущалось исследователями давно, но попытки определить внутреннюю сущность различия между этими разностадиальными культурами стали предприниматься только в последнее время. Для догородской бесписьменной культуры характерна симпрактичность информационных процессов, имеющих место в обществе; иными словами, основные виды деятельности не требовали каких-либо самостоятельных коммуникативных каналов; обучение хозяйственным и ремесленным навыкам, ритуалу и т. п. строилось на непосредственном подключении обучаемых к практике.