В 1888 г. семья Чеховых поселяется на Луке, близ Сум, Харьковской губернии, на даче помещиков Линтваревых, чтобы провести там весну и лето. Чехов нуждается в новых впечатлениях. Кроме того, его мучает участившийся кашель. Здесь он принимает своих друзей, литераторов. Следующее лето 1889 г. семья проводит здесь же, но оно омрачается смертью брата Николая. Это событие сильно подействовало на Чехова, он собирается за границу, но оказывается в Одессе, затем едет в Ялту, где им овладевает депрессия. Здесь он знакомится с сестрами Шавровыми, с одной из которых, Еленой Михайловной, он затем активно переписывается, хлопочет об издании ее произведений. Вернувшись в Москву, принимается активно за литературную деятельность, пишет рассказ «Скучная история», пьесу «Леший». Эта пьеса была неудачно поставлена, не имела успеха и впоследствии была переписана Чеховым под новым названием — «Дядя Ваня».
Несмотря на растущую известность, Чехов был недоволен собой. Он стремился не к славе, а к созидательной деятельности. В 1890 г. он отправляется в Сибирь, а затем на Сахалин, где проделывает огромную работу, произведя перепись населения Сахалина, для чего собирает 10 тысяч статистических карточек. Было собрано также большое количество документальных материалов о жизни сахалинских каторжников и местных жителей. Чехов посещал тюрьмы, беседовал с местными жителями. На Сахалине Чехов пробыл более трех месяцев, затем через Индийский океан, Средиземное и Черное моря, посетив Японию, Гонконг, Сингапур, Цейлон, Константинополь, прибыв в порт Одессы, на поезде возвращается в Москву.
После возвращения с Сахалина Чехов систематизировал свои материалы и написал книгу «Остров Сахалин». Это произведение вызвало огромный резонанс в России, на Сахалин обратили внимание официальные лица, на остров были командированы представители Министерства юстиции и Главного тюремного управления. Под впечатлениями поездки в Сибирь и на Сахалин появляются также очерки «Из Сибири», рассказы «Гусев», «Бабы», «В ссылке», «Рассказ неизвестного человека», «Убийство».
Московская жизнь после возвращения с Сахалина кажется Чехову скучной, и он едет в Петербург, откуда вместе с Сувориным отправляется в Европу, посещая многие европейские города. В Неаполе Чехов совершил восхождение на Везувий, а в Монте-Карло проиграл в рулетку 900 франков.
По возвращении из Европы Чехов едет в Алексин, где младший брат Михаил снял дачу на берегу Оки. Вскоре Чеховы переезжают в усадьбу Богимово, принадлежащую местному помещику Е.Д. Былим-Колосовскому. Чехов был в восторге от усадьбы. Он вставал в четыре часа утра, пил кофе и садился работать, причем работал не за письменным столом, а за подоконником. В это время была написана повесть «Дуэль», систематизированы Сахалинские материалы. Работа продолжалась до одиннадцати часов, после чего Чехов шел в лес за грибами или на рыбалку. В час дня семья обедала, а в три часа Чехов снова садился работать и работал до вечера. По вечерам в гости приходил один из местных дачников, зоолог Вагнер, ставший впоследствии известным профессором. С ним у Чехова происходили дебаты на темы вырождения, права сильного и т.д., и именно он послужил прототипом для образа фон Корена в «Дуэли».
В 1891/92 гг. в средней полосе России и Поволжья из-за неурожая был сильный голод. Чехов занимался сбором средств в пользу голодающих Нижегородской и Воронежской губерний. В это время им написан рассказ «Жена».
Весной 1892 г. Чехов покупает имение в Мелихово и поселяется там с родителями и сестрой Марией. Осуществилась его давняя мечта быть землевладельцем и жить в деревне. Чехов с энтузиазмом берется за обустройство запущенного имения, новая жизнь увлекает его. Первое время с ними живет и брат Михаил. Отец Чехова, Павел Егорович, начинает вести свой дневник — летопись жизни в Мелихово, фиксируя в нем состояние хозяйства и природы, визиты гостей, приезды и отъезды родных.
Мелиховский период жизни Чехова был насыщен деятельностью. Помимо писательства, Чехов занимается медицинской практикой и общественными делами: строит в Мелихове и окрестностях три школы, колокольню и пожарный сарай, участвует в строительстве шоссейной дороги на Лопасню, добивается открытия почты и телеграфа на лопасненской железнодорожной станции. На свои средства он открывает медицинский пункт в Мелихове, лечит местных крестьян и снабжает их лекарствами, во время холерной эпидемии служит земским врачом, обслуживая 25 деревень. Он также организует посадку вишневых деревьев, засевает деревьями голые лесные участки. В Мелихове у Чехова появляется идея создания общественной библиотеки в родном Таганроге. Он отсылает туда более 2 тысяч томов из личной библиотеки, среди которых встречаются экспонаты музейной ценности; в дальнейшем постоянно закупает и посылает новые партии книг.
В это время Чехов регулярно выезжает в Москву и Петербург, где встречается с писателями, артистами, художниками, бывает в редакциях, посещает литературные вечера, юбилеи, концерты и т.п. В 1895 г. он посещает Ясную Поляну, чтобы познакомиться с Л. Н. Толстым, давно ожидавшим этого.
В Мелихово, несмотря на бурную жизнь, на большое количество гостей, Чехов не перестает писать. Его рабочим кабинетом становится небольшой деревянный флигель, первоначально построенный для гостей. Когда Чехов был дома, над флигелем поднимался флаг. В этом флигеле была написана пьеса «Чайка». В 1896 г. пьеса была поставлена на сцене Александринского театра, но не была понята и принята. Однако в 1898 г. ее постановка состоялась во вновь открытом К. С. Станиславским и Вл. Немировичем-Данченко Московском художественном театре, где пьеса шла с постоянным успехом.
В мелиховский период (1892—1898 гг.) Чеховым среди прочих написаны рассказы «Палата № 6», «Человек в футляре», «Бабье царство», «Дом с мезонином», «Случай из практики», «Ионыч», «Крыжовник», «Мужики», «На подводе», «Новая дача», «По делам службы», повести «Моя жизнь», «Три года», пьесы «Чайка», «Дядя Ваня».
В 1897 году у Чехова обострился туберкулез: в марте горлом хлынула кровь, он попал в больницу. Доктора настаивают на поездке на юг. Осень и зиму 1897/98 гг. Чехов проводит на юге Франции, в Ницце, где знакомится с известным скульптором М. М. Антокольским. Чехов убеждает его создать для Таганрога статую основателя города Петра I, затем организует отливку статуи и доставку ее в Таганрог.
В мае 1898 г. Чехов возвращается в Мелихово, живет там до осени, после чего переезжает в Ялту, где приобретает небольшой участок земли в деревне Аутка и начинает строительство дома. В октябре он узнает о смерти отца в Мелихово. Он пишет сестре: «Жаль отца, жаль всех нас... Мне кажется, что после смерти отца в Мелихове будет уже не то жилье, точно с дневником его прекратилось и течение мелиховской жизни».
Чехов вновь с упоением занимается обустройством нового места жительства. По проекту архитектора Шаповалова была построена прекрасная дача, на участке Чехов сажает деревья. Однако зима 1899 г. была очень суровой. Чехову вновь захотелось в Москву, где в это время шли его пьесы (в декабре 1898 г. была поставлена «Чайка»), где кипела творческая жизнь. Весной он едет в Москву, затем в Мелихово, но в августе возвращается в Ялту. Имение в Мелихово продается и мать с сестрой также поселяются в Ялте. Чехов опять начинает активную общественную жизнь: избирается в члены попечительского совета женской гимназии, жертвует деньги на строительство школы, хлопочет об устройстве первой биологической станции, работает в попечительстве о приезжих больных. В то время многие больные туберкулезом приезжали в Ялту без денег, прослышав, что Чехов помогает устроиться и даже может помочь с видом на жительство для людей еврейской национальности.
В 1900 году Чехова выбирают в почетные академики Петербургской Академии наук, однако в 1902 году он выходит из ее рядов в знак несогласия с решением об исключении из членов Академии Горького ввиду его политической неблагонадежности. В связи с этим к нему в Ялту приезжает В.Г. Короленко, с которым Чехова связывают давние дружеские отношения.
Весной 1900 г. в Крым на гастроли приезжает Московский Художественный театр. Чехов едет в Севастополь, где специально для него дают «Дядю Ваню». Позже театр переезжает в Ялту, и в доме Чехова начинают собираться интересные гости: Бунин, Горький, Куприн, театральная труппа. Вскоре театр возвращается в Москву, но ведущая актриса МХТ Ольга Книппер, первая исполнительница ролей в его пьесах, в июле снова едет в Ялту погостить у Чехова. Вместе он проводят вместе весь июль.
Зимой 1900/1901 Чехов едет в Ниццу на лечение, затем в Италию, в феврале возвращается в Ялту, где 25 мая венчается с О.Л. Книппер.
Приезд в Ялту Художественного театра побудил Чехова вновь заняться драматургией. В 1901 г. специально для МХТ написана и поставлена пьеса «Три сестры». Чехов уже очень слаб, но продолжает писать и заниматься общественными делами. Жена его вынуждена уезжать на долгие месяцы в Москву, где играет в театре, Чехов же должен оставаться в Ялте по предписанию врачей, лишь изредка наведываясь в Москву.
В последние годы Чехов занят подготовкой своего собрания сочинений, вышедшего двумя изданиями (1899—1902 и 1903 гг.) в издательстве А.Ф. Маркса. Он подошел очень критически к его составлению, включив менее половины напечатанного при жизни.
В 1903 году снова специально для Художественного театра он пишет пьесу «Вишневый сад», которая ставится в 1904 г. «Вишневый сад» — последнее произведение Чехова. Болезнь усиливается настолько, что в мае 1904 г. он покидает Ялту и едет вместе с женой в знаменитый курорт на юге Германии Баденвейлер. Однако здесь Чехов лишь на время облегчил свои страдания. Он скончался 15 июля (2-го по старому стилю) во втором часу ночи.
Всемирная слава Чехова началась в 20-х гг. XX-го века. Особенно сильным оказалось влияние пьес Чехова на мировую драматургию. По словам Э. Олби, «Чехов несет ответственность за развитие всей мировой драмы в XX веке».