· ICH Q7a: «Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients» — руководство «Правила надлежащего производства активных фармацевтических ингредиентов». Текст вошел в состав новой версии GMP EC от 3 октября 2005 г.;
· US FDA: «Draft Guidance for Industry Concerning Quality Systems Approach to Pharmaceutical current Good Manufacturing Practice Regulations» — «Предварительное руководство для отрасли по системам качества применительно к фармацевтической текущей практике надлежащего производства»;
· ISO 13485: 2003 Medical devices – Quality management systems; Requirements for regulatory purposes» — существует гармонизированный ГОСТ Р 13485-2004 «Системы менеджмента качества. Изделия медицинские. Системные требования для целей регулирования».
Основные направления концепции – дополнение существующих правил GMP элементами, заимствованными из стандартов ИСО серии 9000-2000 и рекомендациями, содействующими внедрению документов ICH Q8 и Q9 с целью формирования интегрированных правил GMP (или GMP+).
Общая структура нового документа предварительно состоит из 4-х основных разделов:
1. Введение
2. Фармацевтическая система управления фармацевтическим качеством
3. Ответственность руководства
Модель жизненного цикла системы качества, включая процессы жизненного цикла продукции и управление улучшениями и изменениями.
Предполагалось, что в результате заседания руководящего комитета ICH в июне 2006 года в Иокогаме, Япония, появится первый вариант текста. Однако, в силу сложности и объемности предмета, а также отсутствия единого видения затрагиваемых проблем, результатом прошедшего заседания стало только решение о введении общего понятия «Системы фармацевтического качества (Pharmaceutical Quality Systems)». Соответственно, документ поменял название с «Quality Systems» на «Pharmaceutical Quality Systems».
Из этого следует отметить, что текущей мировой тенденцией в области нормирования и регулирования производства лекарственных средств является глобальная гармонизация требований к производству ЛС на протяжении всего жизненного цикла препарата и акцент на удовлетворенность потребителя в соответствии с предназначением препарата. Инициатором нормотворческой деятельности выступают национальные регулирующие органы в тесном сотрудничестве с производителями в лице фармацевтических ассоциаций.
При этом присутствуют два явно выраженных направления – увеличивающаяся социальная ответственность производителя ЛС, навязываемая государством и обществом в целом и акцент на обеспечение выпуска продукции надлежащего качества посредством организационно-управленческих мер по всем этапам – от разработки нового препарата до реализации готового продукта – с активной регулирующей ролью государственных органов.
Порядок контроля качества ЛС, обращающихся на фармацевтическом рынке, регламентируется приказом Минздрава России N° 137 от 04.04.03 г. «Об утверждении порядка осуществления государственного контроля ЛС на территории РФ и постановлением Госстандарта России № 36 от 24.05.2002 г. «Oб утверждении и введении в действие правил сертификации лекарственных средств».
Все ЛС, поступающие в аптечные и лечебные учреждения от аптечных баз (складов) различных форм собственности и ведомственной подчиненности, подлежат контролю.
Все ЛС, имеющие оформленные соответствующим образом сертификаты соответствия, выданные при поступлении по месту на значения, подвергаются выборочному контролю по отдельным показателям: описание, упаковка, маркировка.
Кроме того, ЛС для инъекций и глазные капли подвергаются: обязательному посерийному контролю на соответствие требованиям нормативной документации по показателям рН и механическим включениям.
Лекарственное растительное сырье (ЛРС) (каждая партия) проверяется по показателям: подлинность, измельченность, со держание примесей, степень зараженности амбарными вредителями.
Брикеты дополнительно проверяются на прочность и распадаемость.
Кроме того, каждая партия ЛРС проверяется на отсутствие радиоактивности.
В случаях, требующих проверки качества ЛС, в установленном порядке определяется количество проверяемых упаковочных единиц в партии товара и отбирается необходимая проба. Различают следующие виды проб:
· точечная — отобрана в один прием от нештучной продукции, характеризует качество товара в одном тарном месте или на определенном уровне (при навале сыпучих товаров);
· объединенная — составлена из тщательно перемешанных точечных проб, отобранных в соответствующем порядке и объединенных в указанном соотношении со средним значением характеристик товара;
· средняя — часть объединенной пробы или среднего образца, выделенная и подготовленная соответствующим образом для проведения лабораторных испытании;
· аналитическая — часть объединенной пробы, которая используется для лабораторного исследования;
· контрольная — часть объединенной пробы, используемая 'для повторных или контрольных испытаний.
Порядок отбора проб описан в ГФ XI в разделе «Общие методы анализа». Пробы (выборки) отбираются от отдельных серий '(партий) ЛС. Для проведения испытания ЛС на соответствие требованиям нормативной документации проводят многоступенчатый отбор проб (выборок). Число ступеней определяется видом упаковки:
Iступень — отбор единиц упаковочной тары (ящиков, коробок, мешков и др.);
IIступень — отбор упаковочных единиц, находящихся в упаковочной таре (коробок, флаконов, банок и др.);
IIIступень — отбор продукции и первичной упаковке (ампул, флаконов, туб, контурных упаковок и др.).
Для расчета отбора количества продукции на каждой ступени используют формулу
0,4√n ,
где n — количество упаковочных единиц данной ступени одной серии (партии).
Полученное в результате дробное число округляют в сторону увеличения до целого числа, оно должно быть не менее 3 и не более 30.
Из отобранных на последней ступени упаковочных единиц после контроля по внешнему виду берут пробу (выборку) для исследования препарата на соответствие требованиям НД в количествах, необходимых для 4 или 6 полных физико-химических анализов.
Проба ЛС из расфасовки ангро должна представлять собой объединенные точечные пробы, взятые примерно в равных количествах; отбор точечных проб производят из верхнего, среднего и нижнего слоев каждой упаковочной единицы, убеждаются в однородности точеных проб, затем их смешивают.
Выборка готовых ЛС должна состоять из ненарушенных заводских упаковочных единиц.
Правила отбора проб и объем выборки конкретных ЛС, ИМИ и других товаров устанавливаются стандартами на методы испытаний или в общетехнических условиях стандартов на продукцию.
При отсутствии в этих документах правил отбора проб они должны быть заранее установлены в договорах купли-продажи или дополнительных соглашениях к ним.
Отобранные пробы передаются в лабораторию, расположенную на складе, или в лабораторию, с которой заключен договор.
Передача товаров на основное хранение производится после получения лабораторных анализов или заключения экспертизы.
Качество ЛС оценивается в соответствии с Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках (приказ Минздрава России от 16.10.97 № 305 «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках»). Данный приказ распространяется на все аптеки, аптечные пункты (с правом изготовления ЛС) и территориальные контрольно-аналитические лаборатории, осуществляющие контроль качества ЛС, изготовляемых в аптеках.
Качество ЛС (в том числе гомеопатических), изготовляемых в аптеках, устанавливается по комплексу показателей. Уровень качества ЛС оценивается в соответствии с требованиями, регламентированными действующими ГФ, приказами и инструкциями Минздрава России.
Для оценки качества применяются термины «Удовлетворяет» («Годная продукция») и «Не удовлетворяет» («Брак»). Уровень качества изготовленных ЛС определяется органолептическим и измерительными методами.
Неудовлетворительность изготовленных ЛС устанавливается по следующим показателям:
· несоответствие по описанию (внешний вид, цвет, запах);
· несоответствие по прозрачности или цветности;
· несоответствие по распадаемости;
· неоднородность по измельченности или смешиванию порошков, мазей, суппозиториев, гомеопатических тритураций;
· наличие видимых механических включений;
· несоответствие прописи по подлинности;
· ошибочная замена одного Л В другим, отсутствие прописанного или наличие непрописанного вещества;
· замена ЛС на аналогичные по фармакологическому действию без обозначения этой замены на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке);
· отклонения от прописи по массе или объему;
· отклонения по обшей массе (объему);
· отклонения по массе отдельных доз и их количеству;
· отклонения по массе навески (или по концентрации) отдельных Л В;
· несоответствие по величине рН;
· несоответствие по величине плотности;
· несоответствие по стерильности;
· несоответствие по микробиологической чистоте;
· нарушение фиксированности укупорки (для стерильных ЛФ);
· нарушение правил оформления ЛС, предназначенных к отпуску.
Изменения в составе ЛФ (если необходимо) должны производиться только с согласия врача и должны отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке). При отсутствии указанной отметки на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке), качество изготовления ЛФ оценивается «Неудовлетворительно».
Изменения в количестве отпущенного ЛС или отпуск таблеток вместо порошков должны также отмечаться на требовании, рецепте и пр.
При определении отклонений в проверяемых ЛФ следует использовать измерительные средства того же типа (с одинаковыми метрологическими характеристиками), что и при их изготовлении в аптеках.