По степени седативной активности выделяют три группы или “поколения” антигистаминных средств:
· Н1-антагонисты 1-го поколения, обладающие заметным седативным эффектом;
· Н1-антагонисты 2-го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако при увеличении дозы, проявляющие седативный эффект;
· Н1-антагонисты 3-го поколения, не вызывающие признаков седации и при превышении терапевтической дозы.
Н–антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1–рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н–антигистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит, их необходимо принимать 3–4 раза в сутки. Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н–рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие этих препаратов.
Основные побочные эффекты АГП 1–го поколения:
- блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
- местно–анестезирующее действие;
- хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
- анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;
- противорвотное действие;
- действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);
- повышение аппетита;
- расстройства со стороны пищеварения (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);
- тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).
Несмотря на указанные выше побочные эффекты, препараты этой группы еще находят свое применение в клинической практике. Это связано с накопленным большим опытом их использования, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными, а также с относительно низкой стоимостью по сравнению с препаратами последнего поколения.
Преимущества АГП 2–го поколения:
- очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1–рецепторам;
- быстрое начало действия;
- достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
- отсутствие блокады других типов рецепторов;
- не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
- отсутствие зависимости всасывания от приема пищи;
- отсутствие тахифилаксии.
Среди побочных действий АГП 2-го поколения наиболее опасно кардиотоксическое действие, в связи с чем ряд препаратов этой группы снят с производства. Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.
Антигистаминные препараты 3–го поколения
Большинство Н1–антагонистов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. В этом отношении отличными от других являются препараты с низким уровнем метаболизма: акривастин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин, норастемизол. Метаболитом акривастина является аналог пропионовой кислоты, образующийся путем восстановления акриловой кислоты в боковой цепи молекулы акривастина. Цетиризин является фармакологически активным метаболитом гидроксизина, Н1–гистаминоблокатора 1–го поколения.
Очевидным преимуществом Н1–антагонистов 2–го и 3–го поколения является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы лечения.
Разработка Н1–антагонистов 3–го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы:
· отсутствие седативного эффекта
· отсутствие кардиотоксичности
· быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы-мишени
· высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов
· отсутствие тахифилаксии
· отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек
· отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами
· противовоспалительная активность
· способность модифицировать активацию эпителиальных клеток.
Таким образом, на рынке лекарственных препаратов России сейчас находятся АГП разных поколений, разной степени эффективности и безопасности.
По данным "Розничного аудита ГЛС в РФ™", проводимого компанией RMBC, объем аптечных продаж антигистаминных препаратов в 2003 г. составил 45 млн. долларов в оптовых ценах. По сравнению с 2002 г., продажи данной группы увеличились на 18%, что соответствует темпам роста аптечного рынка в целом.
Объем госпитального сектора ("Госпитальный аудит", RMBC) антигистаминных препаратов в 2003 г. составил 7,5 млн. долл. в закупочных ценах и составил всего 14.2% от общего рынка антигистаминных препаратов. Таким образом, на аптечный сектор приходится 85,8% от общего рынка антигистаминных препаратов, что составляет 45 млн. долларов.
Доля антигистаминных препаратов от общего объема аптечных продаж ЛС, по сравнению с 2002 г., не изменилась и составила 1,7%. В натуральном выражении объем аптечных продаж антигистаминных препаратов в 2003 г. составил 53 млн. упаковок. В течение 2003 года было произведено 7 регистраций новых торговых наименований антигистаминных препаратов. Стоит отметить, что препараты первого поколения составляют более 50% продаж, препараты второго и третьего поколений развиваются динамично: продажи увеличились в 2003 году на 26 и 37% соответственно, т.к. обладают сниженными побочными эффектами и значительно повышают качество жизни пациентов. Кроме того, активность производителей именно в этих сегментах также немало способствует росту рынка в целом.
Лидером по объемам аптечных продаж уже несколько лет подряд остается Супрастин, хотя объем аптечных продаж Супрастина незначительно сократился. Также сократились доли в сегменте у Тавегила и Диазолина (на 6% и 1,5% соответственно). Два антигистаминных препарата первого поколения – Димедрол и Кетотифен, занимавшие в 2002 г. 6-е и 8-е места, снизили объемы аптечных продаж и в 2003 г. выбыли из "десятки". Остальные препараты-лидеры, по сравнению с 2002 г, напротив, увеличили объемы своих аптечных продаж и доли в сегменте. Наибольший рост продаж в "десятке" отмечен у препарата последнего поколения Эриус (Schering-Plough). Его аптечные продажи за анализируемый период увеличились в 2,4 раза, а доля в группе – в 2 раза. Также выросли продажи Пипольфена (на 47,6%).
Структура "десятки" лидеров производителей антигистаминных препаратов в 2003 г. по сравнению с предыдущим годом не изменилась, за исключением 10 места. Компания Lek d.d., представляющая на Российском рынке один антигистаминный препарат Ломилан, в 2002 г. занимала 21 позицию по объемам аптечных продаж в группе. Год спустя продажи Ломилана возросли более чем в 12 раз, и это позволило компании Lek d.d. занять 11 место в группе.
Таблица 5. – Сводные данные продаж антигистаминных препаратов
в 2003 г.
| Рейтинг | ЛС | МНН | Производитель | млн. $ | млн.упак | прирост продаж, % | |
| 2003 г. | 2002 г. | ||||||
| 1 | 1 | Супрастин | Хлоропирамин | Эгис | 12,70 | 6,70 | -0,70 |
| 2 | 2 | Кларитин | Лоратадин | Шеринг-Плау | 7,40 | 2,00 | 3,40 |
| 3 | 3 | Тавегил | Клемастин | Новартис | 5,30 | 2,60 | -6,00 |
| 4 | 4 | Диазолин | Мебгидролин | Разные | 39,00 | 16,70 | -1,50 |
| 5 | 5 | Телфаст | Фексофенадин | Авентис | 3,10 | 0,50 | 4,90 |
| 6 | 7 | Зиртек | Цетиризин | Плива | 2,00 | 0,40 | 17,30 |
| 7 | 6 | Фенкарол | Хифенадин | Разные | 1,90 | 1,30 | 2,20 |
| 8 | 13 | Эриус | Дезлоратадин | Шеринг-Плау | 1,70 | 0,40 | 128,00 |
| 9 | 11 | Кларотадин | Лоратадин | Акрихин | 1,70 | 0,70 | 31,60 |
| 10 | 12 | Пипольфен | Прометазин | Эгис | 1,40 | 1,30 | 47,60 |
| 11 | 22 | Ломилан | Лоратадин | Лек | 1,30 | 0,40 | 1254,10 |
| 12 | 10 | Кестин | Эбастин | Никомед | 1,30 | 0,40 | -0,60 |
| 13 | 8 | Кетотифен | Кетотифен | Разные | 1,20 | 3,10 | -9,00 |
| 14 | 9 | Димедрол | Дифенгидрамин | Разные | 1,20 | 14,40 | -9,20 |
| 15 | 14 | Фенистил | Диметинден | Новартис | 0,80 | 0,20 | 34,60 |
| 16 | 17 | Цетрин | Цетиризин | Д-р Реддис | 0,70 | 0,20 | 97,00 |
| 17 | 19 | Кларисенс | Лоратадин | ICN Россия | 0,70 | 0,30 | 179,20 |
| 18 | 21 | Летизен | Цетиризин | KRKA | 0,50 | 0,20 | 406,90 |
| 19 | 15 | Семпрекс | Акривастатин | ГлаксоСмитКляйн | 0,40 | 0,10 | -5,20 |
| 20 | Кларидол | Лоратадин | Шрея Лайф | 0,30 | 0,20 | ||
Источник: «Фармэксперт», 4 – 2004.
Самый высокий прирост продаж среди МНН продемонстрировал дезлоратадин – 128%. Что касается рынка лоратадина, то здесь наблюдается усиление конкуренции со стороны генериков – более 10 наименований. Среди генериков лоратадина наибольшие доли занимают Кларотадин (“Акрихин”) – 14, Ломилан (”Лек”) – 11 и Кларисенс (“Ай Си Эн Россия”) – 6%. Более половины сегмента цетиризина занимает препарат Зиртек (“Плива”) – 59, Цетрин (“Д-р Редди'с”) – 20 и Летизен (“КRКА”) – 15%. Рынок фексофенадина представлен пока только двумя препаратами Телфаст (“Авентис”) – 91% и Фексадин (“Ранбакси”) – 9%.