АТ-ТПО определяются у 90 — 95% пациентов с АИТ (* это не значит обратного, то есть того, что у 90 — 95% с АТ-ТПО имеет место АИТ [Ф.В.]) и у 80% пациентов с болезнью Грейвса, а также у 15 — 20% пациентов с неаутоиммунными заболеваниями ЩЖ [9]. Опять же большей чувствительностью по сравнению с пассивной гемагглютинацией при определении АТ-ТПО обладает IRMA.
Показанием для определения уровня АТ-ТГ и АТ-ПТО является подозрение на АИТ, которое может базироваться на семейном анамнезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, а также в случае выявления у пациента первичного гипотиреоза и/или зоба. Тем не менее, как уже писалось, отсутствие АТ-ТГ и/или АТ-ТПО не исключает возможность наличия АИТ, поскольку у очень небольшого числа пациентов, чаще в возрасте до 20 лет, циркулирующие антитела к ЩЖ при АИТ могут отсутствовать. С другой стороны, обнаружение в сыворотке пациента АТ-ТГ и/или АТ-ТПО еще не позволяет установить диагноз аутоиммунного заболевания ЩЖ, поскольку этот феномен может выявляться у части здоровых людей, а также у пациентов с заболеваниями ЩЖ неаутоиммунного генеза. То есть при обнаружении этих антител необходимо проведение дополнительного обследования с целью исключения АИТ. (*Возникает закономерный вопрос, а зачем, собственно, определять эти антитела у лиц без других признаков патологии ЩЖ, например, зоба, гипотиреоза или тиреотоксикоза, то есть, по сути дела, «на всякий случай»? Очевидно, что определение антител к ЩЖ является тестом не первого (как ТТГ и пальпация), а, скорее, второго или даже третьего уровня [В.Ф.]). Среди других признаков АИТ в фазе эутиреоза следует указать на гипоэхогенность ЩЖ по данным УЗИ [23]. При тиреотоксикозе определение уровня АТ-ТПО и АТ-ТГ может использоваться для дифференциальной диагностики болезни Грейвса и неиммуногенного тиреотоксикоза, хотя АТ-рТТГ в этом плане имеют значительное преимущество.
Определение уровня АТ-ТГ и АТ-ТПО, наряду с оценкой функции ЩЖ, целесообразно перед назначением пациенту амиодарона, препаратов интерферона и лития [24, 25], поскольку носители антител имеют повышенный риск развития патологии ЩЖ, индуцированной этими препаратами.
Вне зависимости от ситуации, АТ-ТПО являются более чувствительным маркером аутоиммунной патологии ЩЖ, по сравнению с АТ-ТГ. В связи с этим, предпочтение следует отдавать именно определению АТ-ТПО. Исключением являются только пациенты, наблюдающиеся после лечения высокодифференцированного рака ЩЖ.
Существуют некоторые данные о том, что на фоне тиреостатической терапии болезни Грейвса, а также после удаления ЩЖ при этом заболевании хирургически или с помощью 131I, а кроме того на фоне заместительной терапии гипотиреоза, развившегося в исходе АИТ, может происходить снижение уровней АТ-ТГ и АТ-ТПО [26]. (*Тем не менее, проводить определение уровня АТ-ТПО для оценки динамики аутоиммунного процесса при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ не рекомендуется, поскольку, во-первых, чувствительность классических антител в этом плане очень низка, а, во-вторых, как правило, в этом нет и практического смысла, как, например, после удаления ЩЖ или при уже развившемся гипотиреозе, который, вне зависимости от чего бы то ни было, требует заместительной терапии [В.Ф.]).
Во время беременности определение уровня АТ-ТПО может помочь выделить женщин с повышенным риском развития послеродового тиреоидита, который развивается у 5 — 10% всех женщин после родов и протекает с чередованием фаз деструктивного тиреотоксиокоза и транзиторного гипотиреоза [27]. Для носительниц АТ-ТПО этот риск составляет до 50%. Как правило, послеродовый тиреоидит заканчивается полным восстановлением функции ЩЖ, но в 20 — 30% случаев может развиваться стойкий гипотиреоз [27].
Номенклатура АТ-рТТГ
Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) могут либо напрямую стимулировать функцию ЩЖ, либо блокировать биологические эффекты ТТГ [10]. Номенклатура АТ-рТТГ достаточно сложна, что связано с наличием большого числа методов их определения. Антитела, стимулирующие функцию ЩЖ (TSAb), повышают продукцию тироцитом цАМФ и их выработка лежит в основе патогенеза болезни Грейвса. Антитела, блокирующие рецептор ТТГ (TBAb), предотвращают активацию рецептора ТТГ и могут иметь значение в патогенезе атрофии ЩЖ и развитии гипотиреоза у некоторых пациентов с АИТ. Наиболее часто в клинической практике используется методика, в основе которой лежит вытеснение меченного ТТГ антителами сыворотки из связи с жидкофазным рецептором ТТГ, который выделяется с мембран тироцитов. Такие антитела получили название TBII (TSH-binding inhibiting immunoglobulins — иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ). К этим иммуноглобулинам относятся как стимулирующие, так и блокирующие АТ-рТТГ [10]. В общем и целом, можно выделить два принципиально отличающихся метода определения уровня АТ-рТТГ:
1. Радиорецепторный анализ, основанный на подавлении антителами связывания радиоактивного ТТГ (125I-ТТГ) с его рецептором (TBII);
2. Биологические методы in vitro, при которых используются культуры тироцитов, где после воздействия АТ-рТТГ сыворотки пациента определяется повышение уровня цАМФ в случае стимулирующих антител или блокада продукции цАМФ, индуцированная ТТГ, в случае блокирующих антител.
Другие методы, такие как FACS или иммунопреципитация до настоящего времени остаются экспериментальными.
Наборы для определения TBII первого поколения используется растворимый свиной рецептор ТТГ [28]. Методы второго поколения, которые недавно стали доступны для клинической практики, используют рекомбинантный человеческий рецептор ТТГ, который иммобилизован в пробирке на твердой фазе [29]. (В России на конец 2003 года эти наборы компании BRAHMS зарегистрированы не были. Сразу следует оговориться, что такие наборы существенно дороже, чем наборы первого поколения. Дополнительная информация: http://www.brahms.de/ [В.Ф.]). Это новое исследование используется в двух модификациях: выпускаются как наборы РИА с 125I-ТТГ, так и хемилюминисцентные наборы. Чувствительность наборов второго поколения выше, чем у наборов второго поколения (соответственно 99% и 80%), при этом она достигается без потери специфичности (99% и 99% соответственно). Следует еще раз отметить, что это исследование не несет информации, о каких именно антителах идет речь — о стимулирующих или блокирующих. Использование же биологических методов, особенно базирующихся на определении уровня цАМФ в культуре тироцитов человека [30, 31] для клинической практики пока не приемлемо.
Определение уровня АТ-рттг в клинической практике
Антитела, стимулирующие щитовидную железу (TSAb)
Чувствительные биологические методы позволяют выявить АТ-рТТГ в сыворотке 90% с болезнью Грейвса [30, 32]. Тем не менее, данные клинической картины, гормонального и инструментального исследования, у большинства пациентов, собственно для постановки диагноза делают это исследование излишним. Те ситуации, в которых, в принципе, может понадобиться определение АТ-рТТГ приведены в табл. 2. К ним относится гестационный гипертиреоз, субклинический тиреотоксикоз в сочетании с диффузным увеличением ЩЖ, эутиреоидная болезнь Грейвса с офтальмопатией.
Табл. 2. Показания для определения АТ-рТТГ в клинической практике
Дифференциальная диагностика
Тиреотоксикоз во время беременности
Субклинический тиреотоксикоз в сочетании с диффузным зобом
Эндокринная офтальмопатия на фоне эутиреоза1
Многоузловой токсический зоб с «горячими» узлами
Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и различных вариантов деструктивного тиреотоксикоза
Дифференциальная диагностика неонатального гипотиреоза, индуцированного материнскими антителами при эутопической локализации ЩЖ
Дифференциальная диагностики неонатального тиреотоксикоза
Прогноз рецидива болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии2
1 Ограниченное значение; 2 Спорное показание
У большинства больных с эутиреоидной болезнью Грейвса и офтальмопатией могут быть выявлены циркулирующие АТ-рТТГ; дополнив обследование пациента МРТ орбит, диагноз может быть подтвержден. В регионах йодного дефицита определение АТ-рТТГ может помочь в дифференциальной диагностике болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ, в ситуации, когда у пациента имеет место многоузловой зоб и отсутствует эндокринная офтамопатия [33]. Хотя, в этом случае может помочь значительно более дешёвое определение уровня АТ-ТПО [34], но чувствительность и, главное, специфичность последнего исследования куда ниже.
Определение уровня АТ-рТТГ может использоваться для оценки риска рецидива тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии болезни Грейвса. Уровень TBII к концу курса имеет достаточно высокую положительную прогностическую ценность (97,5%) и специфичность (73 — 99%) [35] в плане предсказания рецидива, но отрицательная прогностическая ценность (47,3%) и чувствительность (28 — 49%) — достаточно низки [35, 36]. Таким образом, исследование уровня АТ-рТТГ является достаточно ценным предиктором рецидива тиреотоксикоза в группе пациентов (по данным научных работ), но для отдельных пациентов, т.е., в клиническое практике, он «работает» не так хорошо.
При беременности у женщин с болезнью Грейвса АТ-рТТГ в отдельных, достаточно редких случаях, за счет трансплацентарного переноса в третьем триместре, могут обусловить развитие транзиторного неонатального тиреотоксикоза [37]. Распространенность болезни Грейвса среди беременных составляет примерно 1 случай на 500 женщин, а транзиторный неонатальный гипотиреоз развивается примерно у 2% детей, рожденных ими [38]. Из этих расчетов следует, что распространенность неонального тиреотоксикоза составляет 1 случай на 250 тысяч родов. В большинстве документированных случаев неонатального тиреотоксикоза, речь шла о детях, рожденных женщинами, которым в прошлом по поводу болезни Грейвса была предпринята аблативная терапия и они на протяжении беременности получали заместительную терапию, но у них продолжали определяться высокие концентрации АТ-рТТГ. (*Это зависит от уровня медицинской помощи и подходов к лечению болезни Грейвса. В нашей стране, в отличие от стран Запада, продолжает доминировать органосохраняющая тактика хирургии болезни Грейвса и практически отсутствует возможность получения терапии 131I. В связи с этим, надо полагать, что большая часть случаев неонатального тиреотоксикоза придется на детей, у матерей которых во время беременности имела место активная болезнь Грейвса с тиреотоксикозом. С другой стороны, к сожалению, до сих пор при болезни Грейвса выявленной во время беременности, женщин вынуждают её прерывать, вопреки принятым во всем мире подходам [В.Ф.]).