.
Из истории открытия Helicobacter pylori и современные подходы к хеликобактерной терапии
В 1983 г. B.Marschall и J.Warren впервые обнаружили в слизистой оболочке желудка больного хроническим гастритом изогнутые бактерии, которые первоначально были отнесены к роду Campylobacter, однако, позднее были переклассифицированы в новый вид helicobacter pylоri.
Изучение роли хеликобактерной инфекции в развитии язвенной болезни коренным образом изменило подход к лечению и профилактике заболевания.
Вопрос о целесообразности воздействия на helicobacter pylоri при язвенной болезни на протяжении последних лет был предметом активной дискуссии, но сегодня его можно считать решенным. Следующие факты убедительно подтверждают роль хеликобактерной инфекции в развитии язвы:
1 -частота инфицирования helicobacter pylоri у больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки (не связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств игастриномой) составляет около 80% и 90% соответственно.
2 - в двух исследованиях с длительностью наблюдения 10 и18 лет язва двенадцатиперстной кишки у больных, инфицированных H. pylori, развивалась значительно чаще, чем у неинфицированных лиц.
3 - и наконец, самое главное: при элиминации H. pylori наблюдалось значительное снижение частоты рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка с 60 - 100% до 15%, т.е. противомикробную терапию при язвенной болезни оправдывают не только эпидемиологические, но и клинические данные.
С целью диагностики хеликобактерной инфекции могут быть использованы гастродуоденоскопические и неинвазивные методы. Наличие helicobacter pylоri в биоптате слизистой оболочки желудка или двенадцати перстной кишки можно определить путём гистологического исследования посева или с помощью экспресс-тестов, позволяющих зафиксировать наличие уреазы бактерий (CLO-тест, pyloritek ) по изменению цвета красителя. Посев является наименее чувствительным методом и используется в основном для определения восприимчивости микроорганизма к антибактериальным средствам. К неинвазивным методам относится серологические и дыхательные тесты. Следует отметить, что исследования с целью диагностики хеликобактерной инфекции и терапию, направленную на ее эллиминацию, можно проводить как в период обострения, так и ремиссии язвенной болезни. Очевиден вопрос - что делать, если провести исследования невозможно. В нашей поликлинике нет методов диагностики helicobacter pylоri. По мнению J. Walsh и W. Peterson, у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, не получавших ранее нестероидные пропивовоспалительные средства и противомикробные препараты, частота инфицирования helicobacter pylоri столь высока, что специальные исследования можно и не проводить, а сразу начинать терапию. У больных с язвенной болезнью желудка частота инфицирования ниже, поэтому диагноз целесообразно подтвердить с помощью одного из указанных методов.
За последние 10 лет принципы лечения язвенной болезни кардинально изменились. Язвенная болезнь в настоящее время рассматривается как инфекционное заболевание, в большинстве случаев связанное с helicobacter pylоri.
Эпидемические данные свидетельствуют, что 100% язв двенадцатиперстной кишки и более 80% язв желудка связаны с персистированием helicobacter pylоri. Накопленный за последние 10 лет опыт лечения язвенной болезни комбинациями антихеликобактерных средств показал, что при уничтожении helicobacter pylоri в слизистой оболочке желудка прекращается рецидивирование язвенной болезни. Опыт пятилетнего наблюдения отделения гастроэнтерологии МОНИКИ показал, что рецидивы язвенной болезни наступают у 5 -10% пролеченных больных (как правило, в следствии реинфекции H. pyroli.), а в контрольной группе больных, не получавших антихеликобактерной терапии, язва рецидирует в течение 2 лет в 100% случаев. Уникальный опыт получен у больных с осложненным течением язвенной болезни. Если с помощью антихеликобактерной терапии удалось уничтожить helicobacter pylоri, то ни обострения язвенной болезни, ни кровотечения не повторялось в течение всего периода наблюдения (2 года), в то время как у больных, не получавших данную терапию, кровотечения рецедивировали, несмотря на противоязвенное лечение. Известный прогресс был достигнут в разработках схем лечения инфекции, ряд из которых являются общепризнанными.
Первоначально основным препаратом для лечения helicobacter pylоri. была коллоидная суспензия висмута (де-нол), который оказывает прямое бактерицидное действие на helicobacter pylоri. Однако, частота уничтожения helicobacter pylоri при монотерапии де-нолом не превышала 14%. Подавляющее большинство антибиотиков (за редким исключением) обладают средней или высокой активностью в отношении helicobacter pylоri in vitro. Антибиотики должны действовать в желудке, где имеется высокая кислотность желудочного содержимого, всасывание лекарственных препаратов крайне низкое, поэтому необходимая высокая концентрация антибиотиков в ткани желудка достигается с трудом. Этим обстоятельством обусловлена низкая эффективность при монотерапии helicobacter pylоri -ассоциированных заболеваний.
Данные об увеличении активности антибиотиков на H. pyroli. в присутствии ионов висмута предрешили появление комбинированных схем лечения.
Антибиотики, в частности производные пенициллина, влияют на синтез пептидогликана клеточной стенки бактерии, т.е. активно подавляют делящиеся бактериальные клетки, ионы висмута активны и в отношении покоящихся бактериальных клеток, т.к. преципитируются на наружной мембране бактерии могут влиять на активность ряда ферментов в периплазматическом пространстве. Так сочетание де-нола с амоксициллином приводит к эрадикации H. pyroli. в 25 - 63% случаев. Этот показатель был несколько выше при сочетании де-нола и производных нитроимидазола - 48 - 86%.
Сочетание трех препаратов: де-нола, амоксициллина (или тетрациклина) и метронидазола широко применяется во всех странах мира. Такую терапию называют "тройной" или "классической". Тем не менее обоим видам тройной терапии свойственен общий недостаток - большое количество побочных эффектов. Так при применении комбинации, включающей тетрациклин, только за одну неделю лечения выявлены побочные реакции у 56% больных (боли в эпигастральной области -2%, запор -1%, головная боль и боли в ушах -10%, общая слабость -6%, тошнота и рвота -25%, разжижение стула -19%).
До сих пор остается не совсем ясным вопрос о наличии прямого или непрямого бактерицидного действия омепразола на H. pyroli . Полагают, что при высоком значении Ph в желудке нейтрализация аммония, продуцируемого H. pyroli. посредством гидролиза мочевины, невозможна, поэтому накопление аммония может стать токсическим для самого микроорганизма. Такое "самоубийство" helicobacter pylоri было продемонстрировано in vitro. Однако, в организме человека оно имеет место только в антральном отделе желудка. В кислотопродуцирующей зоне желудка (эпителии тела и фундального отдела), где Ph не достигает критических значений, популяция helicobacter pylоri, наоборот, увеличивается за счет спиралевидных форм, т.к. условия, создающиеся под действием омепразола, становятся благоприятными для бактерии. Фигурально выражаясь, омепразол "превращает" фундальный отдел в антральный, с точки зрения значений Ph, а покоящиеся формы helicobacter pylоri, находящиеся в фундальном эпителии, немедленно реагируют на благоприятное изменение среды размножением. Феномен "перемещения" helicobacter pylоri аптрального отдела в тело и фундальный отдел желудка представляет собой важнейшее свойство омепразола. На самом деле в аптральном отделе желудка H. pyroli. просто погибают, а в фундальном переходят в вегетативную форму и начинают размножаться, а т.к. именно омепразол увеличивает в фундальном эпителии желудка число вегетативных форм бактерий, что делает их уязвимыми для антибиотиков, это исключительно важно и потому, что эпителий фундального отдела желудка менее подвержен действию антибиотоков, т.е.они всасываются существенно меньше, чем в аптральном отделе и Ph в эпителии фундального типа ниже, т.е. шансов у антибиотиков разрушиться раньше, чем будет оказано бактерицидное или бактеростатическое действие, больше. Омепразол повышает значение Ph до 5,0 и выше, что создает лучшую среду для действия антибиотиков. Т.е. омепразол не оказывает антибактериального действия, но создает условия для реализации эффекта всех компонентов антихеликобактерной терапии. Частота эрадикации была выше в тех случаях, когда антибиотики назначались в более высокой дозе. Так, при применении амоксициллина в дозе 3 г/сут. частота эрадикации достигала 92%, однако при повышении доз антибиотиков и длительности терапии возрастало и число побочных эффектов. Используя же омепразол (40 мг/сут.) в комбинации с кларитромицином (250 - 500 мг/сут.х2р. в день)исследователи сумели преодолеть 85% барьер в эрадикации helicobacter pylоri.
Неплохие результаты были достигнуты и в случае, когда в приведенной выше схеме тиниразол заменили на амоксициллин в дозе 2 г/сут. (в среднем частота эридикации H. pyroli.составила 88%). Другая комбинация - омепразол с амоксициллином и тиннидазолом (метронидазолом) дает 79,7% эрадикации.
Частота эрадикации helicobacter pylоri при различных видах тройной терапии с омепразолом
| Схема лечения | n | Эрадикация (%) |
| Омепразол + кларитромицин + метронидазол | 1119 | 88,7(86,8-90,8) |
| Омепразол + кларитромицин + амоксициллин | 651 | 88(85,5-90,5) |
| Омепразол + амоксициллин + метронидазол | 621 | 76,5(71,5-82,9) |
"Квадро" терапия - панацея от всех бед?
Добавление 20 мг омепразола 2 раза в день к классической тройной терапии (де-нол 120мг х 4 р. в сутки, тетрациклин 500 мг х 4 р. в сутки и метронидазол 500 мг х 3 р.в сутки) существенно увеличивает частоту эрадикации. Такая терапия способна преодолеть устойчивость helicobacter pylоri к нитроимидазолам. Оказалось, что эффективность лечения не меняется в зависимости от ее длительности (7 или 14 дней). При семидневном лечении удалось существенно уменьшить число побочных эффектов. В среднем частота эрадикации helicobacter pylоri при "квадро" терапии составила 96,4%. Этот показатель на сегодняшний день является наилучшим.