У пациентов с почечной недостаточностью желательно избегать применения аминогликозидов для длительной терапии. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования показали, что режим однократного дозирования аминогликозидов уменьшает вероятность развития нефротоксичности у пациентов с нормальной исходной функцией почек [73].
В ряде исследований была проанализирована частота развития аллергических реакций [ 24, 27, 29]. Некоторые авторы проводили аудиты в целях исследования токсичности при применении аминогликозидов. Были получены данные об игнорировании в ряде случаев индивидуального лекарственного мониторинга и коррекции режима дозирования [ 74, 22, 67]. Так, в академических клиниках Великобритании терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов был проигнорирован в 14% случаев; наряду с этим отмечены необоснованное назначение данного исследования (21%) и неправильный забор материала для исследования [75]. В то же время развитие токсических реакций может привести к назначению необоснованно низких доз аминогликозидов [22].
8.3. Можно ли снизить стоимость лечения без ухудшения его качества? Известно, что одни и те же лекарственные препараты в пероральной форме стоят значительно дешевле, чем в парентеральной. Сдерживанию роста стоимости лечения может способствовать применение более старых антибиотиков, менее частое назначение парентеральных лекарственных форм, болюсное внутривенное введение вместо кратковременных внутривенных инфузий, а также применение препаратов, не требующих лекарственного мониторинга [76].
Во многих аудиторских проверках обсуждалась стоимость лечения, и многие мероприятия были направлены на снижение затрат на лечение [ 33, 77–80]. Ранний переход (после 72ч) с парентеральных форм препарата на пероральные (см. ступенчатую терапию) способствовал снижению стоимости лечения [ 12, 36, 80, 81]. Экономически выгодным оказалось укорочение курсов профилактического назначения антибиотиков [ 20, 80].
8.4. Не слишком ли широк спектр действия выбранного препарата? Смена эмпирически выбранного антибиотика на препарат с более узким спектром действия, активного в отношении выделенного возбудителя, – традиционная стратегия инфекционистов. Ее логическим обоснованием является предотвращение селективного давления препаратами широкого спектра действия, но это предположение пока не доказано проспективными исследованиями. Некоторые возбудители еще сохраняют чувствительность к старым препаратам с узким спектром антимикробного действия. Например, инфекции, вызванные стрептококками группы А, по-прежнему можно лечить препаратами пенициллина [82].
В Нидерландах преимущественное использование для лечения старых препаратов с узким спектром антимикробного действия многие годы тщательно изучалось во многих медицинских учреждениях, и данная стратегия стала основой принципов рационального применения антибиотиков [83]. В Дании, являющейся одной из стран с наиболее низким уровнем антибиотикорезистентности, в большинстве случаев предпочтение отдается этим же препаратам [84]. Врачи в Великобритании значительно чаще назначают хорошо известные антибиотики узкого спектра действия, чем в Испании и Франции [85].
Продолжение использования препаратов широкого спектра действия после получения результатов о чувствительности выделенных возбудителей расценено как неоправданное менее чем в 10% случаев, по данным Maki и Schuna [29], менее чем в 16% – по данным Wilkins и соавт. [70] и в 4–7% – по данным Gyssens и соавт. [22].
Чрезмерное использование антибиотиков широкого спектра действия у пациентов с бактериемией отмечалось в Израиле [69]. В Бельгии этот показатель составил 29% в том случае, когда антибактериальную терапию назначали врачи, не имевшие специальной подготовки по инфекционным болезням. Однако и для пациентов, которым окончательное лечение назначали инфекционисты, этот показатель оставался относительно высоким (19%) [12].
9. Адекватен ли режим дозирования?
9.1. Доза. Доза антибиотика подбирается таким образом, чтобы его концентрация в плазме превышала минимальную подавляющую концентрацию для предполагаемого возбудителя. Многие согласны с тем, что у больных с иммунодефицитными состояниями, а также у пациентов с труднодоступной локализацией очага инфекции (менингиты, абсцессы) должны использоваться дозы, во много раз превышающие МПК.
Для препаратов с дозозависимым эффектом, таких, как аминогликозиды, наиболее удачной тактикой является назначение высокой первоначальной дозы (6–7 мг/кг) для всех больных с последующей коррекцией на основе индивидуального фармакокинетического мониторинга [86]. Кроме гарантированного повышения эффективности, можно ожидать, что пиковые концентрации препарата, более чем в 8–10 раз превышающие МПК, снижают возможность возникновения резистентных штаммов. Субингибирующие концентрации антимикробных препаратов тоже оказывают определенное действие на микроорганизмы.
В соответствии с фармакодинамическими моделями, построенными на основе результатов исследований нозокомиальных пневмоний, формирование антибиотикорезистентности оказалось тесно связанным с субоптимальной экспозицией, определявшейся по соотношению AUC (площадь под фармакокинетической кривой) 0–24/МПК менее 100 [87]. Из этого следует, что назначение низких доз антибактериальных препаратов не только снижает эффективность лечения, но и способствует развитию резистентности.
Имеются сообщения о высокой вариабельности назначаемых доз и длительности курса лечения при одних и тех же состояниях в педиатрической практике [88]. По данным исследования, проведенного во Франции, низкие дозы и длительные курсы лечения b-лактамными антибиотиками у детей оказались основными факторами риска колонизации пенициллинорезистентными штаммами пневмококка [89]. Назначение необоснованно малых доз отмечалось и при проведении аудитов в Великобритании [36], Нидерландах [22] и Франции [90].
9.2. Кратность дозирования. Оптимальная частота приема антибиотика зависит от периода полувыведения и механизма действия препарата. Использование аминогликозидов в режиме однократного дозирования обеспечивает сочетание оптимального эффекта с минимальной токсичностью [73]. Учитывая зависимость действия b-лактамных антибиотиков от времени, при их назначении часто пользуются методом постоянной инфузии [91].
При использовании парентеральных форм антибиотиков уменьшение кратности введения сопровождается снижением стоимости лечения [92]. Более того, парентеральные формы тех препаратов, которые могут назначаться однократно, позволяют при серьезных инфекциях проводить лечение в домашних условиях. Например, для лечения эндокардитов, вызванных пенициллиночувствительными штаммами стрептококка, подобным образом широко использовался цефтриаксон [93]. Однако неоправданный выбор в ряде клиник антибиотиков широкого спектра действия с большим периодом полувыведения, обусловленный соображениями удобства применения, привел к снижению чувствительности основных возбудителей [94].
Использование инфузоматов для введения препаратов с более узким спектром активности следует активнее распространять в амбулаторной практике, в частности у больных с обострением муковисцидоза, остеомиелитом и эндокардитом.
Известно, что одним из способов повышения комплаентности лечения при назначении больным пероральных лекарственных форм является снижение кратности приема, что успешно используется, например, при применении азитромицина. В последних публикациях отмечается, что однократный прием высокой дозы пероральных (и в то же время недорогих) форм амоксициллина стал удачным выбором для лечения стрептококкового фарингита у школьников [95].
9.3. Путь введения. Парентеральный путь введения антибиотиков при назначении эмпирической терапии должен использоваться у тяжелобольных, у лиц с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, а также при назначении лекарств с плохой биодоступностью при приеме внутрь. Однако на практике оказывается, что и традиции часто влияют на выбор пути введения антибиотиков. Несмотря на то что данные о локализации и тяжести инфекционных болезней в европейских клиниках неотложной медицинской помощи были приблизительно одинаковыми, 60% стационарных больных в Великобритании были назначены пероральные формы антибиотиков, в то время как в Италии более чем у 80% пациентов лечение проводилась парентеральными формами, при этом более половины из них получали внутримышечные инъекции [85].
В США внутривенный способ назначения антибиотиков в течение определенного периода был стандартом лечения. В настоящее время главным образом по экономическим соображениям у клинически стабильных пациентов все шире применяется ступенчатая терапия [96–99]. Основной критерий назначения ступенчатой терапии – возможность достижения при применении пероральных форм антибиотика достаточно высоких концентраций в сыворотке крови и тканях. Поэтому выбор врача должен ограничиваться лишь теми препаратами, которые имеют высокую биодоступность, то есть обладают хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте и минимальным взаимодействием при всасывании. При этом пациент должен быть хорошо проинформирован о времени приема лекарства по отношению к приему пищи.
Меньшая кратность приема препарата повышает комплаентность, при этом выбранные антибиотики должны иметь период полувыведения по крайней мере 2ч ( табл.3), чтобы обеспечить возможность их двукратного применения.
Таблица 3. Препараты, которые могут использоваться для ступенчатой терапии