В недавно опубликованном критическом обзоре качественных аспектов ступенчатой терапии подчеркивается, что переход на пероральные формы препарата не должен откладываться до того момента, когда в дальнейшем продолжении лечения антибиотиками уже нет необходимости [104].
10. Адекватна ли продолжительность лечения?
10.1. Терапия слишком длительная. В ряде исследований показано, что однократное введение антибиотика является вполне достаточным для антибиотикопрофилактики при большинстве хирургических вмешательств. Необоснованное использование антибактериальных препаратов в ходе послеоперационной профилактики часто выражалось в их длительном назначении [ 20, 105, 106], которое было с успехом ограничено после проведения соответствующих мероприятий [ 20, 80].
В настоящее время отмечается недостаток доказательств выбора оптимальных сроков продолжительности антибиотикотерапии большинства инфекционных болезней. Определение длительности назначения антибиотиков даже при распространенных инфекциях часто основывается лишь на сформировавшихся традициях. По результатам исследования, проведенного в 1991г. в Европе, оказалось, что средняя продолжительность антибиотикотерапии была самой короткой в Великобритании (8 дней) и наиболее длительной во Франции (12 дней) [85].
В отношении некоторых инфекций был проведен ряд исследований, рассматривавших вопрос о том, безопасно ли прекращать лечение сразу после нормализации специфических показателей инфекционного процесса. Например, при спонтанных бактериальных перитонитах антимикробные препараты могут быть без риска отменены при уменьшении содержания сегментоядерных нейтрофилов до 250 клеток и ниже в 1 мм3 асцитической жидкости [107].
Однако для многих инфекций оптимальная продолжительность лечения определялась отсутствием рецидивов через те или иные произвольно выбранные сроки, например, на 7, 10, 14-й день лечения. Но в большинстве случаев необходимая минимальная длительность назначения антибиотиков остается неизвестной.
11. Адекватны ли сроки назначения антибактериальных препаратов?
11.1. Слишком поздно. Хорошо известно, что оптимальное время проведения внутривенной хирургической антибиотикопрофилактики составляет приблизительно 30мин до разреза, то есть во время вводного наркоза. Оказывается, что корректные сроки введения антибактериальных препаратов (не ранее чем за 2ч до операции) повсеместно не соблюдаются.
Так, неправильное время назначения антибиотиков с профилактической целью отмечалось в 54% случаев в клиниках США [59] и в 46% случаев в Израиле [65]. В то же время сроки проведения профилактики, зависящие главным образом от организации, является тем показателем, который наиболее легко корректируется. Благодаря использованию консультативной компьютерной службы в Солт-Лейк-Сити сроки профилактического введения антибиотиков улучшились с 40% в 1985г. до 99,1% в 1994г. [108]; в Нидерландах после соответствующих мероприятий выбор оптимальных сроков (в пределах 60мин до разреза) возрос с 39 и 64% до 70 и 80% соответственно [21].
При эмпирической терапии помимо чувствительности возбудителя большое значение имеет своевременность ее назначения. По данным исследования, проведенного в США, применение антимикробных препаратов в течение первых 8ч с момента госпитализации сопровождалось значительным снижением летальности у пожилых больных пневмонией [109]. О задержке с введением первой дозы антибиотика при поступлении больных с серьезными инфекциями сообщалось в исследовании Natsch и соавт. После проведенных мероприятий среднее время от момента поступления до первого введения антибактериального препарата снизилось с 5 до 3,2ч [110].
12. Обсуждение
Таким образом, качественное применение антимикробных химиопрепаратов включает в себя хорошую, основанную на доказательных данных, клиническую практику, рациональное использование доступных ресурсов и максимальные усилия по предотвращению или сдерживанию развития антибиотикорезистентности. Большинство критериев качества лечения, рассмотренных в настоящем обзоре, основывались главным образом с позиций клинической и экономической эффективности.
С точки зрения эффективности терапии многие рекомендации по применению антимикробных препаратов требуют критической переоценки. Предполагая даже самое небольшое преимущество при использовании антибиотика, следует сопоставить его с возможным риском развития резистентности и экономическими затратами. Именно поэтому многие годы оставался спорным вопрос о необходимости антибиотикопрофилактики при таких операциях, как грыжесечение, а также операциях на органах грудной клетки.
Давно вошедшая в практику во многих центрах селективная деконтаминация (СДК) желудочно-кишечного тракта у пациентов отделений интенсивной терапии не только не улучшает результаты лечения, но и изменяет состав нормальной микрофлоры с преобладанием грамположительных антибиотикорезистентных штаммов [111]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что следует отказаться от СДК у этой категории больных [53]. Спорным остается и вопрос о необходимости эрадикационной терапии Helicobacter pylori у больных с неязвенной диспепсией [112].
Для лечения некоторых заболеваний, при которых применение антибиотиков до недавнего времени считалось первой линией терапии, как, например, длительный прием макролидов или тетрациклинов у пациентов с угревой сыпью, должны использоваться альтернативные схемы, исключающие назначение антибактериальных препаратов [113].
Врачам следует отказаться от применения антибиотиков в тех случаях, когда нет убедительных доказательств их преимущества, а также когда имеется возможность выбора. Поэтому шире должны поддерживаться исследования, разрабатывающие эффективные альтернативные схемы лечения, в которые не входят антибиотики.
Оптимальным решением, позволяющим уменьшать объем используемых антибиотиков и тем самым решать проблему селективного давления, является применение более коротких курсов лечения. В последнее время проведены новый метаанализ и ряд исследований, ставившие целью выяснить, будут ли при лечении острого среднего отита короткие курсы антибактериальной терапии (5 дней) также эффективны, как принятые в американских стандартах 10-дневные курсы [114]. Но, несмотря на то что подобная тактика в целом способствует уменьшению объема потребления антибиотиков, следует признать, что во многих случаях при среднем отите вообще не требуется их назначение.
Голландские врачи, следуя национальным рекомендациям, получают хорошие результаты при лечении многих детей со средним отитом без применения антибиотиков [115]. В исследованиях по оценке эффективности коротких курсов антибактериальной терапии часто отмечается неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия, например цефтриаксона, при лечении эндокардита, вызванного пенициллиночувствительным стрептококком [93].
Часто целью исследований по антибиотикопрофилактике в хирургии является сравнение эффективности введения одной дозы препаратов широкого спектра действия, например цефалоспоринов III поколения, с эффективностью введения 3 доз более старых препаратов [116]. Хотя и очевидно, что проведение подобных исследований объясняется стремлением получить финансы от фармацевтических компаний, тем не менее такие публикации, видимо, приводят к увеличению использования врачами антибиотиков широкого спектра действия по изученным показаниям и уменьшению числа назначаемых доз этих препаратов.
Поскольку ограничение неоправданного назначения антимикробных препаратов и, следовательно, снижение их потребления ведет к сокращению затрат на лечение, а также в большинстве случаев сопровождается снижением антибиотикорезистентности, то уменьшением их использования достигаются одновременно 3 цели. Однако специалистам, занимающимся разработкой стандартов лечения, следует предвидеть, что в тех случаях, когда неадекватность антибактериальной терапии обусловлена недолеченностью пациентов, повышение ее качества в последующем будет приводить к увеличению расходов [22] или в лучшем случае к перераспределению имеющихся ресурсов [36].
За исключением такого показателя, как уменьшение общего объема потребления антибиотиков, пока что не разработано каких-либо специфических критериев, определяющих качественную антимикробную химиотерапию, позволяющую сдерживать рост резистентности и сохранить практическую ценность существующих антибактериальных препаратов. Неизвестными остаются и факторы, определяющие развитие устойчивости микроорганизмов в большинстве пар "препарат–возбудитель".
Недавно проведены исследования, посвященные изучению этих вопросов. Так, оказалось, что риск появления имипенеморезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa при приеме имипенема был значительно выше, чем при приеме других антисинегнойных препаратов [117]. Для микобактерий характерна низкая частота развития быстрой одноступенчатой резистентности invitro, препятствующей применению рифампицина в качестве монотерапии при лечении туберкулеза. Но даже при этих условиях следует с осторожностью относиться к его широкому использованию для лечения инфекций, вызванных другими микроорганизмами (не микобактериями).
Вероятно, учитывая эффективность рифампицина в отношении стафилококков, устойчивых к остальным препаратам, оправданно применение его в составе комбинированной антибактериальной терапии при инфекциях, связанных с наличием у больных ортопедических имплантатов [118]. В указанном исследовании не только не отмечено появления рифампицинорезистентных штаммов, но и оказалось, что включение в комбинированную терапию рифампицина предотвращает развитие устойчивости к хинолонам.