Изменение вида гестагенов в ОК позволило выделить три поколения.
К первому поколению ОК относятся препараты, содержащие норэтинодрел ацетат.
Второе поколение прогестинов содержит левоноргестрел, прогестереновая активность которого выше в 10 раз по сравнению с норэтинодрелом.
К третьему поколению относятся ОК, содержащие дезогестрел (Марвелон), норгестимат (Цилест), гестоден, входящий в препарат Фемоден.
Эти гестагены применяются в микрограммах, не вызывая нарушений в метаболизме липидов, обладают меньшей андрогенной активностью, не повышают риск развития сердечно-сосудистой патологии.
В зависимости от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонентов ОК могут иметь преимущественно эстрогенный, андрогенный или анаболический эффект.
Механизм действия оральных контрацептивов. Механизм действия ОК основан на блокаде овуляций, имплантации, изменении транспорта гаметы и функции желтого тела.
Овуляция. Первичным механизмом блокады овуляции являете подавление секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТР) гипоталамусом. Происходит торможение секреции гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и Л). Показателем гормонального подавления овуляции являются отсутствие пика эстрогенов, ФСГ и ЛГ в середине менструального цикла, торможение нормального постовуляторного увеличения содержания прогестерона в сыворотке. В течение всего менструального цикла продукция эстрогенов в яичниках остается на низком, соответствующем ранней фолликулярной фазе уровне.
Цервикальная слизь. Сгущение и уплотнение цервикальной слизи становятся очевидными спустя 48 ч после начала введения прогестинов. Подвижность и способность сперматозоидов проникать в цервикальную слизь нарушается вследствие ее уплотнения и сгущения; цервикальная слизь становится сетчатой структурой и характеризуется пониженной кристаллизацией.
Имплантация. Имплантация развивающейся бластоцисты наблюдается приблизительно через 6 дней после оплодотворения яйцеклетки. Для обеспечения успешной имплантации и развития бластоцисты необходима достаточная зрелость поверхностных желез эндометрия с адекватной секреторной функцией и соответствующей структурой эндометрия для инвазии. Изменения уровней и нарушение соотношения эстрогенов и прогестерона приводят к нарушению функциональных и морфологических свойств эндометрия. Наблюдаются регрессия желез, децидуоподобные изменения стромы. Все это нарушает процесс имплантации. Транспорт оплодотворенной яйцеклетки изменяется под воздействием гормонов на секрецию и перистальтику фаллопиевых труб. Эти изменения нарушают транспорт сперматозоидов, яйцеклетки или развивающегося эмбриона.
Эффективность и приемлемость ОК. ОК являются единственным средством предупреждения беременности со 100% эффективностью. Принято различать теоретическую эффективность, которая предусматривает использование метода без ошибок и пропуска таблеток, и клиническую эффективность, которую вычисляют на основании числа наступивших беременностей в реальных условиях, учитывая погрешности, допускаемые женщинами.
Наиболее объективным показателем клинической эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года. Определяют индекс Перля числом беременностей на 100 женщин, применявших метод контрацепции в течение 12 мес, по следующей формуле: число беременностей х 1200/на число менструальных циклов. Для ОК индекс Перля составляет 0,2-1.
Таким образом, ОК отвечают всем требованиям, предъявляемым к современным контрацептивным средствам:
- высокая эффективность в предупреждении беременности;
- удобство в применении (coitus-независимые);
- обратимость воздействия.
Принципы применения оральных контрацептивов. Несмотря на то что современные контрацептивы содержат низкие дозы половых гормонов и хорошо переносимы, они все же являются лекарственными препаратами, применение которых имеет различные ограничения. Основной терапевтический принцип состоит в необходимости назначения каждой женщине той наименьшей дозы стероидов, которая может обеспечить оптимальную надежность контрацепции. Для постоянного прием здоровым женщинам рекомендуются ОК, содержащие не более 35 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела или 1,5 мг норэтистерона. Важнейшей задачей врача является выявление женщин, которым гормональная контрацепция противопоказана, что делает необходимым тщательный сбор анамнеза и внимательное обследование каждой пациентки.
Абсолютными противопоказаниями к использованию ОК являются следующие заболевания, имеющиеся у пациентки в настоящее время, или наличие их в анамнезе:
-подтвержденная или предполагаемая беременность;
-сердечно-сосудистые заболевания;
- тромбоэмболии в анамнезе;
- варикозное расширение вен при наличии тромбофлебита в анамнезе;
- заболевания сосудов головного мозга;
- злокачественные опухоли половых органов и молочных желез;
- заболевания печени;
- серповидноклеточная анемия;
- тяжелые формы гестоза в анамнезе;
- диабет;
- АД выше 160/95 мм рт.ст.
- заболевания желчного пузыря;
- курение; - трофическая язва голени;
-долговременная гипсовая повязка;
- предиабет;
- сильные головные боли;
- значительные головные боли;
-значительный избыток веса;
- возраст 40 лет и выше;
- эпилепсия;
- гиперхолестеринемия;
- заболевания почек
Системные изменения при приеме ОК. Прием ОК может оказывать неблагоприятные воздействия на сердечно-сосудистые заболевания; обменные и биохимические процессы; заболевания печени; некоторые формы рака. Следует подчеркнуть, что все вышеуказанные осложнения касаются приема таблеток с содержанием эстрогена 50 мкг и высоким содержанием гестагенов 1-го и 2-го поколения. Указанное негативное воздействие не проявляется при применении ОК с меньшими дозами эстрогенов и гестагенами 3-го поколения. Кроме того, существует ряд факторов риска, обусловливающих возникновение осложнений при приеме ОК: курение; ожирение; возраст старше 35 лет; тяжелые токсикозы в анамнезе.
Сердечно-сосудистая система. Известно, что эстрогены вызывают гиперволемию и оказывают стимулирующее действие на миокард, что приводит к уменьшению количества гемоглобина и вяз-кости крови. Увеличение объема циркулирующей крови при приеме ОК обусловливается увеличением продукции альдостерона в коре надпочечников, что способствует повышению реабсорб-ции натрия в почечных канальцах и осмотического давления плазмы крови. Наряду с этим при приеме ОК увеличивается систолический и минутный объем сердца.
Гиперволемия и активация системы ренин-ангиотензин под влиянием ОК способствуют развитию артериальной гипертонии, частота которой колеблется от 2,5 до 6% случаев. Данные литературы о частоте развития инфаркта миокарда у женщин, принимавших ОК, разноречивы. Принято считать, что обнаруженное при приеме ОК повышение в крови холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и липопротеидов способствует развитию инфаркта миокарда, особенно если эти изменения сочетаются с другими факторами риска. Следует еще раз подчеркнуть, что изменения в липидном обмене и развитие гипертензии у женщин, принимающих ОК, связаны с дозой эстрогенного компонента, так как при снижении дозы эстрогенов эти изменения уменьшаются, а при приеме чистых гестагенов не наблюдаются. Если риск развития инфаркта миокарда у некурящих и не принимающих ОК женщин принять за единицу, то частота инфаркта увеличивается в 2 раза при приеме ОК или курении. При сочетании этих факторов риск развития инфаркта увеличивается в 11,5 раз.
К наиболее серьезным осложнениям при приеме ОК относится тромбоэмболия. Эстрогены повышают большинство показателей свертываемости крови, в то время как антикоагулянтный фактор - антитромбин III - снижается. Тенденции к агрегации тромбоцитов возрастают. Результатом может быть тромбообразование. Оральные контрацептивы с содержанием эстрогенов более чем 50 мкг частоту смертельной эмболии увеличивают в 4-8 раз. Использование последнего по-коления ОК, содержащих малые дозы эстрогенов - 20-35 мкг, лишь несколько повышает смертность от эмболий по сравнению с контингентом, не использующим ОК.
Риск развития тромбоэмболии у курящих женщин возрастает. Курение увеличивает смертность от тромбоэмболии у женщин, принимающих ОК, в возрасте старше 35 лет в 5 раз и старше 40 лет в 9 раз. Следует отметить, что смертность от тромбоэмболии у курящих женщин в 2 раза выше, чем у принимающих ОК. Сочетание нескольких факторов риска у женщин, принимающих ОК, увеличивает вероятность развития тромбоэмболии в 5-10 раз. При назначении ОК всегда следует помнить, что риск развития тромбоэмболии, связанный с приемом ОК, в 5-10 раз меньше опасности, связанной с нормальной беременностью и родами.
Углеводный обмен. Эстрогенный компонент ОК нарушает толерантность к глюкозе и приводит к изменениям в углеродном обмене, характерном для диабета у 13-15% женщин. Нарушения толерантности глюкозы, появляющееся на фоне приема ОК, аналогичны изменениям в углеводном обмене, наблюдаемом при ожирении, гиперкортицизме, в III триместре беременности. Эти изменения связаны с нарушением метаболизма кортизола, так как эстрогены увеличивают количество циркулирующего кортизола вследствие повышения уровня транскортина. Повышение уровня кортизола, связанного с белком, вызывает изменение содержания ферментов в печени. При этом отмечается повышение свободного кортизола на 20-30%.