Результаты клинического применения
Несмотря на различия фармакологических свойств, описанных выше, практически все b-адреноблокаторы эффективно снижают АД. Теоретически можно полагать, что неселективные препараты снижают АД менее выраженно за счет имеющейся блокады b2-адренорецепторов и большего роста ОПСС, а препараты, обладающие помимо b-блокирующей еще и a-блокирующей активностью, оказывают более выраженное гипотензивное действие.
Выраженность эффекта препаратов обычно зависит от их дозы. Так, например, через 2–3 мес лечения у больных с легкой и умеренной АГ бисопрололом (Конкором) в суточной дозе 5 мг АД снижалось на 10–12%, в дозе 10 мг – на 14%, а в дозе 20 мг – на 18–20%, увеличивалось также и число больных с положительным эффектом (снижение диастолического АД менее 90 мм рт.ст.) [5].
Аналогично и для карведилола наблюдается усиление эффекта при повышении дозы препарата, но отмечено, что нарастание эффекта существенно более выраженно при увеличении дозы с 12,5 до 25 мг, чем с 25 до 100 мг в сутки.
Полагают, что современный гипотензивный препарат должен оказывать достаточно длительное действие и давать эффект при 1–2-кратном приеме. Это обусловлено тем, что необходимость более частых приемов снижает приверженность больного к лечению и ведет к прерыванию терапии. Для b-адреноблокаторов это имеет еще и особое значение в связи с тем, что перерывы в лечении могут привести к синдрому отмены – обострению приступов стенокардии, вплоть до развития острого инфаркта миокарда, гипертонического криза, нарушения ритма.
Большинство препаратов этой группы дают достаточно длительный эффект и возможность контролировать АД при 1–2-кратном приеме (см. табл. 2). Продолжительность действия бисопролола, бетаксолола и метопролола превышает действие атенолола, а карведилола – метопролола. b-адреноблокаторы не нарушают циркадного ритма АД у больных АГ.
Для увеличения гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов их можно сочетать с препаратами других групп. Рациональное сочетание различных групп препаратов может усиливать их кардиопротективные свойства и снижать выраженность нежелательных эффектов. b-адреноблокаторы предпочтительно сочетать с диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, фелодипин), a-адреноблокаторами, а также с агонистами I1-имидазолиновых рецепторов.
Менее целесообразное сочетание с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Не используют сочетание b-адреноблокаторов с верапамилом или дилтиаземом из-за возможного усиления отрицательного инотропного эффекта и замедления атриовентрикулярной проводимости. Нужно помнить, что даже при общепризнанном благоприятном сочетании b-адреноблокаторов с диуретиками они могут потенцировать нежелательные эффекты на липидный, углеводный и пуриновый обмен, а также вызывать сексуальные расстройства.
При выборе лекарственного препарата для лечения АГ важна не только его способность снижать АД, но и возможность уменьшать факторы риска течения, прогрессирования и неблагоприятных исходов заболевания.
Гипертрофия левого желудочка является одним из факторов, способствующих риску развития нарушений ритма развития ИБС, аритмий и смерти больных АГ. К сожалению, больших проспективных исследований в отношении способности b-адреноблокаторов уменьшать гипертрофию левого желудочка до настоящего времени нет. Метаанализ 109 публикаций, в которых оценен эффект лечения 336 больных, показал, что при длительной терапии b-адреноблокаторами масса левого желудочка уменьшается примерно на 9%, т.е. 0,9 г на снижение 1 мм рт.ст. среднего АД, что близко к эффекту антагонистов кальция и вдвое меньше, чем действие ингибиторов АПФ [6]. При применении высокоселективного длительно действующего препарата бисопролола указывают, что масса левого желудочка снижается более выраженно (на 14,5%) преимущественно за счет снижения толщины стенок без существенного изменения величины конечно-диастолического объема.
Некоторые b-адреноблокаторы могут ухудшать функцию почек вследствие снижения сердечного выброса и почечной вазоконстрикции. Но в большинстве случаев b-адреноблокаторы нейтральны в отношении функции почек даже при ее снижении. Правда, в сравнении с ингибиторами АПФ эналаприлом метопролол оказывает значительно более выраженное действие на снижение величины клубочковой фильтрации у больных с диабетической нефропатией. В то же время карведилол не вызывает изменения почечной гемодинамики, клубочковой фильтрации, что может быть обусловлено одновременным снижением ОПСС и сопротивления сосудов почек. Препарат способен уменьшать число больных с микроальбуминурией на 60%, в то время как при лечении атенололом число таких больных увеличивается [7]. Полагают, что антипролиферативные свойства (уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток клубочков почек), описанные для карведилола, играют важную роль в его ренопротективном действии.
Клинические преимущества и использование в особых группах больных
В рекомендациях ВОЗ (1999) по ведению больных АГ указывается, что b-адреноблокаторы являются препаратами выбора для больных АГ, сочетающейся со стенокардией, после перенесенного инфаркта миокарда и при тахиаритмиях.
Пожилой возраст
Применение b-адреноблокаторов у пожилых не является патогенетически обоснованным, так как с возрастом чаще встречается гипокинетический тип кровообращения. Кроме того, частое сочетание у этого контингента больных АГ с другими заболеваниями (хронические обструктивные заболевания легких, атеросклероз нижних конечностей) ограничивает применение b-адреноблокаторов.
Однако по крайней мере 3 крупных исследования, в которых были использованы b-адреноблокаторы в сочетании или без диуретиков, показали, что у пожилых людей этот вид терапии приводит к снижению частоты инсультов и инфарктов и достаточно хорошо переносится ими [7–9].
При сравнении выраженности гипотензивного эффекта, например бисопролола (Конкора), у молодых (моложе 60 лет, средний возраст 50,5 лет) и пожилых людей (старше 60 лет, средний возраст 72 года) значимых различий не получено, а процент больных, имевших положительный эффект, был несколько бЧльшим среди пожилых, чем у молодых, – 83,8 и 76,1 соответственно, и большее число больных отвечают на низкие дозы препарата: 60 и 53,7% соответственно. В то же время частота побочных эффектов существенно не отличается [10].
Нами также показано, что бетаксолол оказывает достаточно выраженное гипотензивное действие у пожилых, часто для достижения эффекта им необходимы меньшие дозы, чем молодым. Препарат не оказывает существенного побочного действия, в частности не вызывает обструкции дыхательных путей.
Аналогично и для карведилола частота гипотензивного эффекта у пожилых и молодых людей одинакова – 84%, а дозы для достижения гипотензивного эффекта необходимы несколько меньшие – 25 мг.
Сердечная недостаточность
Ранее считалось, что применение b-адреноблокаторов при сердечной недостаточности противопоказано из-за снижения сократительной способности миокарда. Однако проведенные в последние годы исследования показали, что некоторые из этих препаратов при умелом использовании не только не ухудшают насосную функцию сердца, но могут приводить и к ее улучшению. При длительной терапии отмечают увеличение фракции выброса даже у больных с исходно выраженными симптомами сердечной недостаточности. В настоящее время лишь 3 препарата рекомендованы к использованию у больных с сердечной недостаточностью – селективные блокаторы метопролол и бисопролол, неселективный препарат с a-блокирующим и антиоксидантным эффектом карведилол. Успех применения при сердечной недостаточности обеспечивается очень медленным постепенным титрованием препаратов с очень маленьких доз. Начальная доза карведилола составляет 6,25 мг 2 раза в сутки, бисопролола – 1,25 мг в сутки. Период титрования должен составлять не менее 4–6 нед или быть существенно большим до достижения максимально переносимых или рекомендованных дозировок. Назначение же сразу больших доз может привести к значительному расстройству гемодинамики и ухудшению состояния больных. Следует начинать терапию b-адреноблокаторами уже на фоне стабилизации состояния больных с помощью ингибиторов АПФ и диуретиков. В случае хорошей переносимости у больных с сердечной недостаточностью можно получить значительный эффект в отношении снижения общей смертности, частоты внезапных смертей и госпитализаций.
Побочные эффекты
b-адреноблокаторы снижают сократительную способность миокарда вплоть до развития клинически выраженной недостаточности кровообращения. При передозировке b-адреноблокаторов и резком ухудшении сократимости сердца вводят изопротеренол или глюкагон.
При брадикардии необходимо применять препараты белладонны, атропин сульфат, орципреналин. b-адреноблокаторы замедляют атриовентрикулярную проводимость, вызывают зябкость конечностей, усиление синдрома Рейно, перемежающейся хромоты.
Бронхоспазм, отмечаемый при приеме b-адреноблокаторов, снимается ингаляциями бронхолитиков и внутривенным введением теофиллина.
В случае сонливости, усталости, депрессии при необходимости можно продолжить лечение, однако надо избегать назначения липофильных препаратов и использовать препараты с контролируемым высвобождением (см. раздел Липофильность).
Влияние на обмен липидов
Неселективные b-адреноблокаторы повышают содержание в крови триглицеридов (30–40%), в ряде случаев холестерина, его атерогенных фракций – липопротеинов низкой плотности (ЛНП), снижают содержание антиатерогенных фракций холестерина – липопротеинов высокой плотности (ЛВП) (примерно на 5–20%). Эти эффекты значительно менее выражены у препаратов, обладающих кардиоселективностью (бисопролол, метопролол), и практически отсутствуют у препаратов с внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол) или с вазодилатирующими свойствами (карведилол).