Существует два метода получения суспензий: дисперсионный и конденсационный. Дисперсионный способ получения суспензий основан на измельчении частиц лекарственного вещества механическими способами, с помощью ультразвука и другими. При получении суспензии дисперсионным методом учитывают степень гидрофильности или гидрофобности лекарственного вещества, вводимого в состав суспензии. Конденсационный способ получения суспензий основан на замене растворителя; при этом к дисперсионной среде, в которой лекарственное вещество нерастворимо, добавляют раствор лекарственного вещества в растворителе, который смешивается с дисперсионной средой.
Получение суспензий на крупных фармацевтических предприятиях осуществляется различными способами:
1. интенсивным механическим перемешиванием с помощью быстроходных мешалок и роторно-пульсационных аппаратов;
2. размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах;
3. ультразвуковым диспергированием с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей;
4. конденсационным способом.
Конденсационный метод получения суспензий в условиях заводского производства обычно используется редко; этим способом пользуются, в основном, в условиях аптечного производства.
При изготовлении суспензий дисперсионным методом наиболее пристальное внимание относят к измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся суспензии.
При изготовлении суспензии этим методом лекарственное вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния на специальных машинах, готовят концентрированную суспензию перемешиванием в смесителях, затем многократно диспергируют на коллоидных мельницах или ультразвуковых установках. Для «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных или домашних условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеивают через тонкое сито. После смешения ингредиентов во избежание расслоения смесь вновь просеивают.
Для механического диспергирования могут применяться пропеллерные и турбинные мешалки закрытого и открытого типов. Пропеллерные мешалки создают круговое и осевое движение жидкости со скоростью 160-1800 об/мин и применяются для маловязких систем. В процессе перемешивания часто используют вакуум для удаления воздуха, который понижает устойчивость суспензии. Более тонко диспергированные и стойкие эмульсии можно получить с помощью турбинных мешалок, которые создают турбулентное движение жидкости.
Мешалки открытого типа представляют собой турбины с прямыми, наклонными под разными углами или криволинейными лопастями.
Мешалки закрытого типа — это турбины, установленные внутри неподвижного кольца с лопастями, изогнутыми под углом 45-900. Жидкость входит в мешалку в основании турбины, где расположены круглые отверстия, и под действием центробежной силы выбрасывается из нее через прорези между лопастями кольца, интенсивно перемешиваясь во всем объеме реактора. Скорость вращения турбин в таких мешалках составляет 1000-7000 об/мин.
В промышленной технологии суспензионных препаратов широкое распространение нашли роторно-пульсационные аппараты. В последнее время появилось много зарубежных и отечественных конструкций РПА различных типов — погружного, вмонтированного и проходного (проточного) типов.
РПА погружного типа обычно выполняются в виде мешалок, помещаемых в емкость с обрабатываемой средой. Для повышения эффективности перемешивания погружных РПА иногда устанавливают дополнительно к имеющимся мешалкам других типов (например, якорный).
Погружные РПА серийно выпускаются отечественной промышленностью под названием гидродинамических аппаратов роторного типа, а также рядом зарубежных фирм. Несмотря на конструктивную простоту погружных РПА, они не обеспечивают достаточно однородной обработки всей массы продукта.
Наибольшее распространение получили РПА проточного типа, рабочие органы которых смонтированы в небольшом корпусе, имеющем патрубки для входа и выхода обрабатываемой среды. При этом в большинстве конструкций обрабатываемая среда поступает по осевому патрубку во внутреннюю зону устройства и движется в нем от центра к периферии. Известны конструкции РПА, в которых обрабатываемая среда движется в обратном направлении, перемещаясь от периферии к центру. При таком движении степень турбулизации потока возрастает, одновременно с этим повышаются гидравлическое сопротивление аппарата, затраты электроэнергии и разогрев обрабатываемой среды. Отдельные модификации РПА могут иметь рабочие камеры с различным направлением движения потока.
РПА различных типов могут быть выполнены с вертикальным или горизонтальным приводным валом. Вертикальный вал имеет большинство погружных РПА, а также некоторые проточные РПА. Большинство проточных РПА выполняются с горизонтальным валом.
По количеству рабочих камер РПА могут быть однокамерными и многокамерными. Однокамерные аппараты имеют два диска с концентрическими рядами зубьев или цилиндрами с прорезями. Один или оба диска вращаются. В многокамерных аппаратах имеется более двух дисков с зубьями или перфорированными цилиндрами, в результате чего образуется две или более зоны активной обработки среды.
Кроме основных рабочих органов (цилиндров с прорезями, дисков), РПА могут иметь дополнительные рабочие органы, предназначенные для повышения эффективности их работы. Часто в качестве дополнительных элементов используют лопасти-ножи, устанавливаемые на роторе, статоре или корпусе. Лопасти на роторе позволяют значительно улучшить напорно-расходные характеристики РПА, повысить эффективность обработки потока во внутренней зоне и создать дополнительные ступени обработки. Повышение эффективности РПА может быть достигнуто за счет установки в рабочем пространстве дополнительных рабочих органов, не связанных жестко с основными органами. В этом случае используют диспергирующие и другие дополнительные тела, обеспечивающие повышение эффективности диспергирования и степени турбулизации потока. Наличие инертных тел — шаров, бисера, колец и др., приводит к дополнительной интенсификации проводимых процессов измельчения.
Значительно повышается эффективность диспергирования в РПА с увеличением концентрации суспензии, так как при этом измельчение происходит не только за счет РПА, но и путем интенсивного механического трения частиц дисперсной фазы друг с другом.
Для получения суспензий часто используют коллоидные мельницы, работающие по принципу истирания твердых частиц, удара, истирания и удара, кавитации.
Диспергирование лекарственного вещества с помощью мельниц осуществляется, в основном, в жидкой среде. Рабочие поверхности мельниц гладкие или рифленые, по форме — в виде усеченного конуса-ротора, вращающегося в коническом гнезде-статоре, или в виде плоских дисков, из которых один неподвижен, или оба диска вращаются в разные стороны. На дисках укреплены «пальцы» или имеются канавки.
При работе фрикционной мельницы ротор вращается со скоростью до 20 000 об/мин, диспергируемая смесь засасывается в щель между ротором и статором, размер которой регулируется микровинтом и составляет 0,025-0,05 мм. Смесь многократно прогоняется через щель до получения суспензии с очень небольшим размером частиц.
В коллоидную мельницу, работающую по принципу удара, смесь подается между вращающимся диском и корпусом с насажанными на них пальцами. При вращении диска частицы дисперсной фазы подвергаются мощному гидравлическому воздействию, возникающему в результате многочисленных ударов пальцев по жидкости, образуя тонкую суспензию.
Весьма эффективными в производстве суспензий являются устройства для ультразвукового диспергирования.
Механизм действия ультразвука на дисперсную фазу заключается в том, что при действии ультразвука на гетерогенную систему на границе раздела фаз возникают зоны сжатия и разрежения, которые, в свою очередь, создают давление. Избыточное давление, создаваемое ультразвуковой волной, накладывается на постоянное гидростатическое давление и суммарно может составлять несколько атмосфер. В фазу разрежения во всем объеме жидкости, особенно у границ раздела фаз, в местах, где имеются пузырьки газа и мельчайшие твердые частицы, образуются полости (кавитационные пузырьки). При повторном сжатии кавитационные пузырьки захлопываются, развивая давление до сотен атмосфер. Образуется ударная волна высокой интенсивности, которая приводит к механическому разрушению твердых частиц. При ультразвуковом диспергировании может происходить не только диспергирование частиц, но и их коагуляция, что связано с разрушением сольватной оболочки на частицах дисперсной фазы. С введением стабилизаторов эффективность действия ультразвука резко возрастает, повышается степень дисперсности.
Для получения ультразвуковых волн используют различные аппараты и установки, генерирующие ультразвуковые колебания. Источниками ультразвукового излучения могут быть механические и электромеханические (электродинамические, магнитострикционные и электрострикционные) излучатели.