В последние годы все большее значение в возникновении меланом кожи придается иммунным факторам организма. Иммунодепрессия и иммунодефицитные состояния организма повышают риск заболевания. Не исключено, что иммунодефицитные состояния генетически могут быть связаны с риском заболевания меланомой кожи.
По данным литературы, на частоту возникновения меланом кожи у женщин у женщин могут оказывать влияние репродуктивные факторы. К числу последних относятся беременность, возраст при рождении первого ребенка, число родов в анамнезе и вес рожденного плода. В настоящее время общепризнанным является мнение о том. что беременность оказывает стимулирующее действие на малигнизацию существующих пигментных невусов.
Что касается сопутствующих заболеваний, то риск возникновения меланомы повышен у тех людей, которые имеют актинические кератозы кожи. В ряде случаев меланоме кожи могут сопутствовать лимфогранулематоз и глубокий микоз. Риск заболевания уменьшается у женщин, которым в анамнезе была выполнена билатеральная овариоэктамия. С другой стороны, получены данные о более частой заболеваемости людей, перенесших тонзилэктомию.
Роль невусов в этиологии меланом кожи. Для адекватной оценки значения невусов в возникновении меланом кожи необходимо отметить следующее:
1. Известно, что кроме пигментных невусов встречаются и так называемые беспигментные невусы. Беспигментный невус - понятие только клиническое, так как меланин практически всегда определяется в этих образованиях при микроскопии посредством специальных окрасок или методами гистохимии.
2. Даже если за критерий частоты развития меланом кожи из невусов взять гистологический метод исследования, то, очевидно, что морфологически подтвердить факт возникновения опухоли на фоне невуса возможно только на ранних стадиях развития меланомы, когда рядом с растущей опухолью еще сохранились прилежащие остаточные структуры невуса.
3. Невозможно отрицать факт существования приобретенных невусов, возникновение которых пациент может не заметить до того момента, пока они не трансформируются в меланому. Невусы могут появляться не только в детском и юношеском возрасте, но также и у людей среднего и пожилого возраста.
4. Необходимо помнить, что невусы не являются морфологически стабильной популяцией клеток, так как их локализация в слоях кожи в течение жизни человека претерпевает топические изменения. Ранний («молодой») пограничный невус вследствие миграции невусных клеток из эпидермиса в дерму со временем может превращаться в интрадермальный невус. При сохранении над лежащими в дерме невусными клетками активности пограничных меланобластов эпидермиса невус становится сложным. Наконец, над уже «старым» интрадермальным невусом через определенный промежуток времени может вновь возникать пограничная активность, что также приводит к образованию сложного невуса. Таким образом, имеются морфологические доказательства возможности клинического появления и исчезновения невусов в течение жизни человека.
5. Известно, что количество невусов кожи зависит от гормонального фона организма и наибольшее их число имеет место к моменту полового созревания человека. Все пигментные невусы являются врожденными, но не видны клинически при рождении ребенка, а становятся заметными только под воздействием гормональных факторов. Под влиянием меланотропного гормона у человека не только усиливается пигментация невусов, но и появляются новые пигментные образования.
Вышеприведённые данные свидетельствуют о том, что определить истинную частоту возникновения меланом кожи из предсуществующих невусов достаточно сложно. Очевидно, это возможно только в случае ранней диагностики меланом кожи, при тщательном гистологическом исследовании удалённой опухоли, а так же на основании подробно собранного анамнеза у пациентов. Что касается биологической сущности невусов, то, несомненно, их следует рассматривать как фенотипически нестабильную популяцию клеток, пока ещё не вышедшую из-под контроля регулирующих рост факторов организма.
В настоящее время можно считать установленным, что частота малигнизации невусов находится в прямой зависимости от их размеров по плоскости.
Согласно наблюдениям, факт наличия у человека невусов представляет определённый риск возникновения меланом кожи. Установлено, что риск возникновения меланом кожи у людей с множественными маленькими по размеру пигментными невусами оказался выше, чем в общей популяции. Клинико-генеалогические исследования показали, что маленькие пигментные невусы чаще наблюдаются в семьях характеризующихся аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью гена. Также замечено, что фактором риска возникновения меланом относятся большое число невусов на коже и наличие экзофитных невусов.
Таким образом, с современных научных концепций общепризнанным является факт развития меланом кожи из невусов. Однако клинические и морфологические наблюдения многих специалистов не позволяют утверждать, что невусы являются источниками возникновения абсолютно всех меланом кожи.
Патогенез меланом кожи. Для возникновения и развития опухоли необходимо какое-либо «повреждение» нормальных клеток или тканей, которое вызывает их пролиферативные реакции. В результате такого повреждения может иметь место некроз клеток или тканей с последующей пролиферацией, регенерацией и восстановлением нормальных тканевых структур. Однако при затянувшейся пролиферации под воздействием каких-либо канцерогенных факторов может возникнуть нарушение дифференцировки клеток, изменение их мембранной антигенной структуры и гипореактивность к воздействиям регулирующих факторов организма. Все это может явиться основанием для выхода таких недифференцированных пролиферирующих клеток из-под контроля организма. Наконец, не исключено, что при первом (первичном) повреждении могут сразу возникнуть изменения в ДНК клетки с последующим нарушением ее белковой структуры и дифференцировки. При изучении процессов возникновения и развития меланом кожи следует учитывать, что эта опухоль является уникальной для изучения вопросов ее канцерогенеза, так как более 50% первичных меланом кожи развивается на фоне предсуществующих пигментных невусов, что позволяет расценивать последний как факультативный предрак, и так как наиболее важными экзогенными этиологическими факторами этой опухоли являются УФ-радиация и травма невусов.
Механизм канцерогенного действия УФ-радиации может заключаться в образовании в нормальных клетках высокоактивных свободных химических радикалов. В основе возникновения опухоли лежат процессы повреждения этими радикалами ДНК клетки, нарушение ее нормальной репарации. Последовательность процессов возникновения меланомы кожи под воздействием УФ-радиации можно схематически представить в следующем виде: УФ-радиация® меланобласты, меланоциты или невусные клетки®повреждение ДНК клетки®нарушение дифференцировки клетки®изменение белковой структуры клетки с возникновением новых мембранных антигенов ® гипореактивность® бесконечно долгое размножение (опухолевый рост). Вероятно, такой механизм канцерогенеза меланом кожи является наиболее коротким во времени, так как в данном случае отсутствует длительная пролиферация нормальных клеток и тканей. Клиническим подтверждением возможности «включения» этого механизма канцерогенеза является факт более частого возникновения меланом после однократного и интенсивного воздействия УФ-радиации (солнечного ожога).
Напротив, механизм канцерогенного действия травмы предсуществующих пигментных невусов включает в себя пролиферацию тканей в ответ на их повреждение, но сама травма не приводит к развитию опухоли. Доказано, что клетки в состоянии пролиферации обладают повышенной чувствительностью к канцерогенному воздействию и особенно уязвимы, находясь в фазе митотического цикла. Поэтому интенсивное размножение (пролиферация) клеток может привести к их неопластической трансформации. Последовательность процессов возникновения меланом кожи в результате травмы предсуществующих пигментных невусов можно схематически представить в следующем виде: повреждение®невусные клетки®воспаление и пролиферация поврежденной ткани®длительная пролиферация + воздействие эндогенных канцерогенных факторов (иммунологических, эндокринных, нейрогенных и др.) ®нарушение структуры ДНК клетки®нарушение дифференцировки клетки®изменение белковой структуры клетки с возникновением новых мембранных антигенов® гипореактивность®бесконечно долгое размножение (опухолевый рост).
Что касается действия эндогенных канцерогенных факторов меланомы кожи, то, очевидно, что точкой их приложения являются длительно пролиферирующие нормальные клетки и ткани, которые под воздействием этих факторов могут трансформироваться в опухолевые.
Клиника меланом кожи. Пигментным злокачественным опухолям свойственно большое разнообразие клинической картины. Это проявляется в различной форме, окраске, величине, консистенции и размерах первичного злокачественного новообразования.