Введение
В 1907 г. George Hoit Whipple, патологоанатом госпиталя Дж. Гопкинса (США), подробно описал секционное наблюдение неизвестного ранее заболевания. Клинически оно характеризовалось тяжелой диареей, cтeaтopeeй, резким похуданием и анемией. На вскрытии были обнаружены значительное увеличение лимфатических узлов, полисерозит. При гистологическом исследовании в кишечнике и лимфатических узлах найдено диффузное накопление липидов и при окраске по Левадити – множество палочковидных микроорганизмов. G. Whipple высказал две версии о причинах заболевания: первая – нарушение метаболизма липидов, в связи с чем было предложено называть болезнь интестинальной липодистрофией, вторая – заболевание имеет инфекционное происхождение.
Интересно, что G.Whipple прожил 98 лет, опубликовал 270 работ, но больше к этому заболеванию не возвращался. В 1934 г. он стал лауреатом Нобелевской премии в области медицины (первым в США); премия была присуждена за разработку профилактики и лечения пернициозной анемии. Однако сейчас это мало кому известно, и имя Уипла ассоциируется только с заболеванием, открытым им на основании одного секционного наблюдения.
Следующее описание болезни Уипла появилось лишь через 23 года. К 1950 г. их было всего 15. В России впервые заболевание описано А.Апатенко (1958). К 1988 г. опубликованы сообщения о 1000 больных.
Этиология и патогенез
Ещё в 1907 г. Уипл обратил внимание на сходство микроорганизмов в форме палочек в собственной пластинке двенадцатиперстной кишки с бледной спирохетой. С 1960 г. возбудителем болезни объявлялись многие бактерии, выделявшиеся в культуре из биоптата (коринобактерии, бруцеллоподобные организмы, L-форма стрептококка и др.). Только в 1991 г. R.Wilson и соавт. , а затем в 1992 г. D.Realman и соавт. с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделили грамположительную бациллу из материалов инфицированных тканей больного. Микроорганизмы большей частью определяются внутри макрофагов, но обнаруживаются и во внеклеточном пространстве. Главная и отличительная черта бактерии – трехслойность клеточной стенки, хорошо видная при электронной микроскопии. По филогенетическим данным и морфологии открытая бактерия относится к актиномицетам. В честь Уипла предполагаемый возбудитель болезни получил название Tropheryma whipplii.
Несмотря на новые данные об инфекционном агенте, предположительно вызывающем заболевание, по-прежнему актуальны соображения о возможной роли иммунологических факторов, позволяющих возбудителю развиваться. По-видимому, у пациентов с данной болезнью нет значительной гуморальной иммунной недостаточности, хотя считается, что продукция антител к её возбудителю низка или отсутствует полностью. Очевидно, более значительную роль играет клеточный иммунный ответ.
Имеются данные о количественных и качественных нарушениях продукции лимфоцитов: уменьшение количества Т-лимфоцитов и снижение активности лимфоцитарной реакции на митогены. При болезни Уипла нарушается функция макрофагов. Гистологическими исследованиями установлено, что Tropheryma whipplii накапливаются в макрофагах, где они продолжают размножаться. Это позволяет предположить, что макрофаги сохраняют способность к фагоцитозу, но теряют способность к лизису микроорганизма.
При изучении экспрессии цитокинов в культуре макрофагов, полученных при дуоденальной биопсии у больного болезнью Уипла, было показано снижение продукции интерлейкина-12 и g-интерферона. Однако неясно, связаны ли эти изменения с дисфункцией макрофагов или они являются результатом Т-клеточного дефекта.
И, наконец, новые технологические подходы позволили добиться выживания и роста внутриклеточных патогенов в человеческих фагоцитах. С этой целью культурой бактерий, идентифицированных как Tropheryma whipplii, инфицировались человеческие фагоциты, деактивированные интерлейкином-4, интерлейкином-10 и дексаметазоном. Наиболее эффективным деактивирующим фактором оказался интерлейкин-4 (G.Schoedon и соавт., 1997).
Таким образом, за последние годы наши знания о болезни Уипла существенно расширились: во-первых, выделен и изучен микроорганизм, вызывающий заболевание; во-вторых, Tropheryma whipplii культивирована в иммунодефицитной клеточной среде.
Клиника
Еще Уипл подчеркивал мультисистемный характер клинических признаков болезни. Обычно заболевание начинается в возрасте 40 – 50 лет. Среди заболевших преобладают мужчины.
Симптомы, связанные с нарушениями пищеварения (диарея, нарушение всасывания, потеря массы), являются классическими признаками заболевания и к моменту установления диагноза наблюдаются у 85% пациентов. К типичным симптомам относят: сочетание диареи и других кишечных проявлений (полифекалия, стеаторея, креаторея, амилорея) с расстройством всех видов обмена веществ. Нарастают истощение больного вплоть до кахексии; общая слабость, снижение работоспособности; иногда возникают психические расстройства, ацидоз. Частыми признаками являются: полигиповитаминоз, остеопороз и даже остеомаляция, В12-фолиево- и железодефицитная анемия, трофические изменения кожи, ногтей, гипопротеинемические отеки, атрофия мышц, полигландулярная недостаточность.
Кожа становится сухой, нередко местами гиперпигментированной, возникают отеки вследствие нарушения белкового и водно-электролитного обмена, подкожная клетчатка развита слабо, выпадают волосы, повышена ломкость ногтей.
Вследствие дефицита витаминов появляются: при недостаточности тиамина - парестезии кожи рук и ног, боли в ногах, бессонница; никотиновой кислоты - глоссит, пеллагроидные изменения кожи; рибофлавина хейлит, ангулярный стоматит; аскорбиновой кислоты - кровоточивость десен, кровоизлияния на коже; витамина А - расстройство сумеречного зрения; витамина В12, фолиевой кислоты, железа-анемия.
К клиническим признакам, связанным с нарушением обмена электролитов, относятся тахикардия, артериальная гипотония, жажда, сухость кожи и языка при дефиците натрия; боли и слабость в мышцах, ослабление сухожильных рефлексов, нарушение сердечного ритма, чаще в виде экстрасистолии - при дефиците калия - положительный симптом мышечного валика вследствие повышения нервно-мышечной возбудимости, ощущение онемения губ и пальцев, остеопороз, иногда остеомаляция, переломы костей, судороги мышц - при недостатке кальция.
Изменения эндокринных органов проявляются нарушением менструального цикла, возникновением импотенции, признаков гипокортицизма.
Пищеварительной симптоматике в течение многих месяцев и даже лет могут предшествовать суставные боли или сердечно-сосудистые, неврологические и легочные проявления. Суставные симптомы предшествуют гастроинтестинальным у 67% больных. Для суставной симптоматики характерно поражение основных периферических суставов и поясницы, кратковременные рецидивирующие артралгии, в подостром периоде – олигоартриты или хронические полиартриты, напоминающие ревматоидный артрит. Однако артрит при болезни Уипла, за исключением редких случаев, не приводит к деформации суставов или деструктивным изменениям.
Частота поражения ЦНС колеблется от 10 до 50%. Слабоумие, супрануклеарная офтальмоплегия, миоклония и их сочетания – наиболее частые симптомы. Появление неврологических симптомов раньше считалось признаком терминальной стадии болезни. В настоящее время известно, что неврологические симптомы возможны и в отсутствие желудочно-кишечной симптоматики, без поражения кишечника, а также спустя годы после правильно проведенного лечения кишечной формы заболевания.
Сердечно-сосудистая симптоматика отмечается у 20-25% больных. Самое обычное клиническое проявление болезни Уипла – инфекционный эндокардит, который поражает митральный клапан и дает негативные результаты тестов на культурах клеток крови. Приступы перикардита обычно бессимптомны и выявляются только при эхокардиографии.
Хронический кашель, отмеченный еще Уиплом, встречается у 30-50% больных. Нередко наблюдаются увеиты.
Болезнь течет хронически, годами, со сменой типичных стадий. На I стадии появляются внекишечные симптомы: лихорадка, полиартрит, на II – признаки тяжелого синдрома мальабсорбции. На III стадии к прогрессирующему похуданию и тяжелым метаболическим расстройствам присоединяются неврологические симптомы, кардиальные и системные проявления (панкардит, полисерозит).
Диагностика значительно затруднена тем, что у большинства больных кишечным симптомам предшествуют или сопутствуют разнообразные внекишечные проявления. Так, по данным А. Логинова и соавт. (1998), длительно наблюдавших 7 пациентов с болезнью Уипла, окончательный диагноз был установлен в среднем спустя 6 лет после первых проявлений заболевания.
У больных значительно повышена СОЭ, снижен уровень гемоглобина, увеличено число лейкоцитов и тромбоцитов. Одновременно снижается концентрация в сыворотке крови белка, железа, кальция, холестерина. Гипоальбуминемия связана с потерей больших количеств сывороточного альбумина через сосуды пищеварительного тракта, а также с нарушением синтеза альбуминов. Положительны результаты функциональных абсорбционных тестов с ксилозой, йод-калиевой пробы, пробы с нагрузкой глюкозой и др. Характерна стеаторея: потеря жира достигает 50 г/сут.
При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки отечна, гиперемирована, с утолщенными складками. Рельеф слизистой оболочки неровный из-за многочисленных слегка возвышающихся образований светло-желтого цвета. При рентгенологическом исследовании, особенно при рентгенологической компьютерной томографии, могут обнаруживаться увеличенные забрюшинные, медиастинальные лимфатические узлы, асцит, плевральный или перикардиальный выпот.
Клинические, рутинные лабораторные и инструментальные данные позволяют только заподозрить заболевание. Окончательная диагностика базируется на результатах гистопатологического, электронно-микроскопического исследований и использования ПЦР для идентификации Tropheryma whipplii.