Мутационная теория амилоидогенеза позволила понять близость амилоидоза к опухолевому процессу.
Говоря о конкретных взаимоотношениях амилоидоза и опухоли выделяют три варианта сочетаний:
1. Амилоидоз "осложняет" опухоль, обычно рак той или иной локализации. Развивается вторичный амилоидоз, причем механизм амилоидогенеза идентична таковому при туберкулезе и хронических нагноениях.
Основные звенья:
а) деградация комплексов антиген-антитело макрофагами, активация продуктами деградации пиронинофильных и PAS - положительных клеток и синтез амилоида амилоидобластами при помощи "фактора переноса", освобождающегося из пиронинофильных клеток.
2. Амилоидоз при ретикулезах (плазмоцитоме, ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, болезнь Вальденштрема).
Развивается генерализованный амилоидоз, однако развитие его в этих случаях связывается с опухолевой пролиферацией клеток типа ретикулярных, плазмоцитов и лимфоцитов. При этом имеются факты, что амилоид при гемобластозах (парапротеинемических) прямо или опосредованно являются продуктом опухолевых клеток. в норме элементы линии "ретикулярная клетка - плазмоцит" синтезируют иммуноглобулины, а в процессе опухолевой трансформации - миеломные белки, чаще L - цепи иммуноглобулинов, из которых строится амилоид. предполагают, что легкие цепи иммуноглобулинов захватываются макрофагами, которые перерабатывают L - цепи и строят из этих фрагментов амилоид. L - цепи являются филогенетически более примитивными вариантами "предшественников иммуноглобулинов".
3. Амилоидоз стромы доброкачественных или злокачественных опухолей. Чаще это опухоли эндокринных органов или представители паракринной системы: медуллярный рак щитовидной железы, инсулома, карциноиды, кожные и одонтогенные опухоли - опухоль Тередберга. В этом случае в образовании амилоида участвуют клетки эпителиальные опухолевые клетки. В медуллярном раке щитовидной железы амилоид продуцируется парафолликулярными С-клетками, которые в норме производят кальцитонин. В инсуломах В-клетки производят амилоид или инсулин, для белковой молекулы которого, так же как для амилоида и кератина, характерно обилие дисульфидных связей. По-видимому, с этой "ошибочной" продукцией В-клетками амилоида вместо инсулина связан старческий амилоидоз островков Лангерганса (компонент триады Шварца), а с продукцией клетками эпидермиса вместо кератина амилоида - локальный кожный амилоидоз.
Связь между раковой клеткой и амилоидом при эндокринных полипептидных опухолях ("апудомах"), которые в норме продуцируют полипептиды, а в результате опухолевой трансформации наряду с другими проявляющимися признаками опухолевого прогрессии начинают синтезировать аномальный белок- "апуд- амилоид".
Таким образом, амилоид является продуктом клетки, претерпевшей опухолевую эволюцию.
Между амилоидогенезом и онкогенезом можно найти много общего. Так, признак прогрессии в амилоидозе представлен безудержным размножением недифференцированных клеток РЭС. Бесконтрольно прогрессирующую продукцию аномального белка амилоида пролиферирующими клетками особого типа можно рассмотреть как вторичный признак прогрессии (анаплазия), которая развивается автономно. Предполагают, что клетками, способными к опухолевой эволюции, является "пул" дремлющих примитивно устроенных клеток, подверженных соматическим мутациям (клетки, синтезирующие амилоидные фибриллы): это амилоидобласты, являющиеся производными камбиальных клеточных элементов мезенхимального происхождения.
Взаимоотношения амилоидоза и опухоли с позиций нарушения ферментативного баланса клетки (ферментопатия). В основе действия онкогенного фактора (вирус, соматическая мутация), по-видимому, лежит ферментопатия, главным образом РНК). Если понимать процесс "дисдифференцировки" и опухолевую эволюцию клеток как ферментопатию, обусловленную нарушением работы ферментов, связанных с обменом нуклеиновых кислот, то "дисдифференцировка" клеток с образованием амилоидобластов и синтезом амилоидного фибриллярного белка следует связать с нарушением работы ферментов, контролирующих синтез фибриллярных белков. Считают, что первичный дефект при амилоидозе заключается в нарушении синтеза нуклеопротеидов, что свидетельствует о близости тонких механизмов онко- и амилоидогенеза. В основе извращений функции клетки, ведущих к синтезу аномального фибриллярного белка, лежит мутация гена, отвечающего за выработку белка.
Генетический амилоидоз, развивающийся в связи с мутацией гена, этот амилоидоз относят к полигенным заболеваниям, развитие которых зависит от нарушения не одного фермента, а их комплекса.
Амилоид образуется в тех опухолях, которые относятся к генетически зависимым: медуллярный рак щитовидной железы, множественный эндогенный аденоматоз, опухоли при иммунодефицитных заболеваниях.
Гуморальные нарушения (диспротеинемия, извращения иммуногенеза), как и клеточные (синтезирующие белок амилоида) могут возникнуть после того или иного заболевания или быть его выражением (опухоль), могут явиться проявлением возрастаюших изменений обмена тканевой структуры или быть наследственными, отражая индивидуальную структуру белкового обмена.
Таким образом, мутационный механизм ведет к появлению амилоидобластов, секретирующих специфичный белок амилоида.
Морфогенез амилоидоза.
Морфогенез амилоидоза складывается из следующих звеньев:
1. Клеточные трансформации РЭС с появлением клона клеток, способных к синтезу фибриллярного белка амилоида.
2. Синтез амилоидобластами основного компонента амилоида - фибриллярного белка (фибриллы).
3. Агрегация фибрилл с образованием "каркаса" амилоидной субстанции.
4. Соединение агрегированных фибрилл с белками и глюкопротеидами плазмы, а также с кислыми МПС и образование сложного глюкопротеида - амилоида.
Клеточные трансформации РЭС составляют сущность предамилоидной стадии, которая изучена при вторичном амилоидозе.
Предамилоидная стадия - пиронинофильная стадия, характеризующаяся плазматизацией органов РЭС (селезенки, костного мозга, лимфатических узлов и печени) и в других органах (клубочки почек, перибронхиальная соединительная ткань, строма миокарда). Богатые РНК пиронинофильные клетки отличаются высокой активностью окислительно-восстановительных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа). По мере снижения пиронинофилии в клетках увеличивается количество гидролитических ферментов (PAS - положительные клетки).
Клеточные трансформации РЭС в предамилоидной стадии обязаны двум классам клеток - плазмоцитам и лимфоцитоподобным.
В селезенке наряду с плазматическими клетками, которые в этой стадии преобладают, увеличивается количество ретикулярных клеток с гиперплазированной гранулярной ЭПС и множеством полисом.
В печени плазматические клетки и лимфоцитоподобные клетки постоянно обнаруживаются в синусоидах.
В почках плазматические и лимфоцитоподобные клетки видны в межканальцевой строме.
Таким образом, клеточные трансформации в предамилоидной стадии обязаны гиперплазии плазматическим и лимфоцитоподобным клеткам.
Синтез фибриллярного белка амилоида клетками мезенхимального происхождения.
Большинство авторов считает причастным к амилоидогенезу 2 класса фибробластов:
1. фибробласты, близкие к ретикулярной клетке, ответственные за продукцию белка ретикулина;
2. фибробласты, продуцирующие белок соединительной ткани - тропоколлаген.
Помимо фибробластов, синтез фибрилл амилоида связывают с эндотелиальными клетками.
Источниками амилоидобластов являются:
1. В селезенке - ретикулярные и плазматические клетки.
2. В печени - купферовы клетки, способные при определенных условиях синтезировать и другой фибриллярный белок - тропоколлаген.
3. В почках (их клубочках) отложение фибрилл амилоида чаще обнаруживается в мезангиуме; амилоидобластами становятся мезангиальные клетки, которые в норме выполняют роль модифицированных фибробластов, секретирующих тропоколлаген базальной мембраны капилляров клубочка, а также и роль макрофага.
Агрегация фибрилл амилоида с образованием "каркаса" амилоидной субстанции зависит от гуморальных и тканевых (клеточных факторов).
Среди гуморальных факторов имеют значение дисульфидные связи и сульфгидрильные группы амилоида, участвующих в агрегации белков в стабильные макроструктуры.
При образовании фибрилл амилоида, который является аномальным белком, закономерны клеточные реакции резорбции - фибриллоклазии.
Возникает как бы единоборство синтеза фибриллярного белка амилоида и его резорбции, единоборство амилоидобластов и амилоидокластов. Оно заканчивается в пользу синтеза фибриллярного белка амилоида, что объясняется развитием толерантности к амилоидному белку. Толерантность к белку фибрилл амилоида, выражением которого является недостаточная и несостоятельная амилоидоклазия, может рассматриваться как одна из главных причин накопления амилоидного вещества в тканях.
Амилоидокласты ультраструктурно отличаются от амилоидобластов. В их цитоплазме отсутствует гранулярная ЭПС, рибосомы, митохондрии, редко появляется гладкая ЭПС. Цитоплазма заполнена включениями с одноконтурной мембраной, содержащими амилоидные фибриллы. Включения отражают этапы "переваривания" фибриллярного белка амилоида (фибриллы характеризуются разным расположением, фаголизосомы, липидные капли).
В селезенке роль амилоидокластов выполняют свободные и фиксированные макрофаги гематогенного происхождения.