БЕЗАФИБРАТ (1.ЕЗАМИДИН, БЕЗАЛИП). Имеет те же показания, что и фенофибрат. Рекомендуемая суточная доза - 200 мг 3 раза в день, а при приеме пролонгированной формы - 400 мг один раз в день. У пациентов с любым типом гиперлипопротеидемии препарат повышает уровень холестерина ЛПВП, что отмечается как у больных с первичной гиперлипидемией, так и с вторичной, обусловленной сахарным диабетом или заболеванием почек.При длительном применении безафибрата (от 2 до 4 лет) хорошие результаты стабильны, не наблюдается и развития толерантности. По гиполипидемической эффективности препарат не уступает клофибрату, фенофибрату, а степень повышения уровня холестерина ЛПВП выше. При сравнении безафибрата с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, ловастатином и симвастатином установлено, что он значительнее повышает уровень холестерина ЛПВП, снижает уровень триглицеридов и холестерина ЛПОНП, в то время как симвастатин и ловастатин эффективнее снижают общий холестерин и холестерин ЛПНП.
Побочные эффекты. Частота и выраженность нежелательных реакций при терапии безафибратом не больше, чем при лечении другими фибратами. В основном это желудочно-кишечные расстройства, реже - реакции кожные и со стороны ЦНС. Случаев гепатотоксичности за период клинического использования препарата не зарегистрировано, нет и доказательств более частого образования желчных камней у пациентов, длительно лечащихся безафибратом. Хорошо всасывается в желудочнокишечном тракте, максимум концентрации наблюдается через 1-2 часа. Т1/2 - 1,3 часа, содержание препарата в крови прямо пропорционально дозе, однако при длительном применении нет эффекта накопления. Метаболизируется путем окисления с образованием гидрокси- и карбоксиметиловых соединений. Метаболиты выделяются в основном с мочой и лишь 6% - с фекалиями
ГЕМФИБРОЗИЛ. При всех типах гиперлипидемий (за исключением I типа) препарат в дозе 800-1600 мг/сут особенно эффективно снижает в крови уровень триглицеридов - на 40-60%, общий холестерин и холестерин ЛПНП - соответственно на 20% и до 23%. Содержание холестерина ЛПВП в крови под влиянием гемфиброзил возрастает на 15-20%. Представляют немалый интерес результаты исследования, проведенного в Хельсинки (Финляндия), когда на протяжении 5 лет пациентов с Па, 116 или IV типами гиперлипидемий лечили гемфиброзилом (суточная доза - 1200 мг). Полученные данные свидетельствуют о достоверном (на 34%) снижении числа сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Гемфиброзил не обладает выраженной способностью стимулировать образование желчных камней, хотя и вызывает увеличение литогенности желчи.
Побочные эффекты. Только желудочно-кишечные расстройства и сыпь наблюдались чаще по сравнению с приемом плацебо. Случаев гепатотоксичности препарата при клиническом применении не выявлено.
ЦИПРОФИБРАТ. Назначают по 100-200 мг один раз в день. Его гиполипидемическая эффективность сопоставима с эффективностью других фибратов. В некоторых исследованиях сообщается о регрессе кожных ксантом. Убедительных данных о безопасности длительного применения препарата пока нет.
Свойство фибратов повышать активность липопротеинлипазы, снижать концентрацию триглицеридов в крови, увеличивать уровень холестерина ЛПВП и усиливать действие гипогликемических препаратов делает их препаратами выбора при лечении больных сахарным диабетом, когда, несмотря на коррекцию гипергликемии наблюдается гиперлипидемия.
5.Ингибиторы 3-гидрокси-глютарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМК-Ко-А-редуктазы), или вастатины (статины).
| В 1976 г. был открыт новый класс антибиотиков — монокалины, которые специфически подавляют активность фермента З-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы, катализирующею раннюю реакцию биосинтеза холестерина. |
ЛОВАСТАТИН (МЕВАКОР). Представляет химическую модификацию продукта, образующегося в процессе ферментации грибкового микроорганизма Aspergillus terreus. С 1987 г. препарат используется в более чем 50 странах мира. Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно если его принимают вместе с пищей. В плазме крови на 95% связан с белками, в печени подвергается метаболизму с образованием активных метаболитов. Выделяется 90% с фекалиями и 10% с мочой. Т1/2 - 3 часа.
Основная часть холестерина, транспортируемая липопротеидами плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется в организме, в основном в печени. Блокируя синтез холестерина, мевакор снижает его содержание в клетках печени, вследствие чего увеличивается захват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакором ведет к снижению уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП на 20-45% в зависимости от чувствительности организма больных и суточной дозы препарата. Происходит также значительное (на 15-25%) снижение в плазме содержания аполипопротеинов В и Е. Отмечается падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов плазмы (на 10-20%) и повышение холестерина ЛПВП (на 6-15%).
Такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП, снижается почти на 50%. Выраженный терапевтический эффект, заключающийся в снижении холестерина ЛПНП (< 20 %), отмечается у 90% больных с гиперлипопротеидемией Па типа. Мевакор помогает тем, кто безуспешно лечился холестирамином, колестиполом, никотиновой кислотой, пробуколом. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается. Общий холестерин плазмы крови возвращается к исходному уровню через месяц после отмены максимальной дозы мевакора (80 мг).
Применение. Мевакор высокоэффективен при лечении больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и больных с ненаследственной (полигенной) формой первичной гиперхолестеринемии. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии статины не показаны, так как у таких больных отсутствуют ЛПНП-рецепторы в клетках печени, осуществляющие клиренс ЛПНП в ответ на снижение эндогенного пула холестерина. Хорошие результаты получены при коррекции вторичной гиперлипидемии у больных сахарным диабетом и нефротическим синдромом. Мевакор назначают от 20 до 80 мг в день однократно с вечерним приемом пищи или в 2 приема (утром и вечером), тоже в пищей. В последнем случае эффективность лечения несколько повышается. Если не достигнут желаемый уровень общего холестерина в плазме крови, начальную дозу 20 мг увеличивают на 20 мг через каждые 4 недели. Дозу уменьшают при снижении общего холестерина ниже 140 мг%. Поддерживающее лечение мевакором проводится в течение всей жизни.
Противопоказания. Мевакор не назначают при активном гепатите и циррозе печени, гипертрансаминаземии, индивидуальной непереносимости препарата, при беременности и кормлении младенца грудью.
Взаимодействие с другими препаратами. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения мевакором. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости крови.
Побочные эффекты. Их общая частота не превышает 1-2%. Чаще отмечаются метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боль в животе, сухость во рту, расстройства вкуса; более редко (у 0,1-1,0% больных) - кожная сыпь, зуд, головокружение, бессонница. В начальном периоде лечения возможно повышение уровня активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови. Если он возрастает не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и не сопровождается появлением каких-либо клинических симптомов, отмены мевакора не требуется. Редко наблюдается повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина и креатинфосфокиназы. Последнее может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц), что требует отмены препарата. В большинстве случаев миопатии наблюдались у больных, получавших циклоспорин после трансплантации органов или такие гиполипидемические препараты, как гемфиброзил или никотиновая кислота. Частота миопатии на фоне монотерапии мевакором не превышает 0,1%. Лечение этим препаратом рекомендуется временно прекращать, если у больного развилось тяжелое состояние, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, серьезные метаболические нарушения. Для обеспечения безопасности терапии необходим биохимический контроль крови до назначения мевакора, а также ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца лечения). В последующем биохимические анализы можно делать раз в квартал. Более тщательный контроль необходим в отношении больных, злоупотребляющих алкоголем.Все побочные эффекты исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата. Описанные нежелательные эффекты свойственны и другим статинам.
ПРАВАСТАТИН (ЛИПОСТАТ). По механизму действия близок к ловастатину. Применяют препарат вначале по 5-10 мг в день, а затем при недостаточном гипохолестеринемическом эффекте дозу увеличивают до 20-40 мг/сут. Всасывается правастатин на 34%, биодоступность из-за эффекта первого прохождения через печень низкая - 18%. В крови на 50% связан с белками. Препарат является активной формой; его метаболиты, образующиеся в печени, либо неактивны, либо обладают слабой фармакологической активностью. Т1/2 - 1,3-2,7 часа, максимальная концентрация в крови достигается через час, элиминируется из организма путем билиарной секреции соединениями, которые не всасываются в кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)