Исходя из вышеизложенного, увеличение содержания продуктов ПОЛ в крови больных атеросклерозом может быть объяснено увеличением секреции окисленных ЛП гепатоцитами вследствие интенсификации процессов ПОЛ в печени, хотя нельзя исключить возможность активации окисления ПНЖК-содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяном русле. Действительно, атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению, тогда как антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, но и способны ингибировать перекисное окисление ЛПНП в модельных системах.
Окисление ЛПНП сопровождается изменением конформации апопротеина В и его удалением из гидрофобной зоны частицы в водную фазу, что в свою очередь должно способствовать увеличению не рецепторного захвата атерогенных ЛПНП клетками стенки сосуда. Накопление МДА и ненасыщенных альдегидов при деструкции ПЛ может приводить к модификации ЛПНП и увеличивать их поглощение макрофагами-моноцитами или эндотелиальными клетками, вследствие чего они превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечные клетки аорты кролика в культуре поглощают и утилизируют ЛПНП значительно быстрее в присутствии гидроперекисей линолеата или после предварительной инкубации с липогидроперекисями, причем показано, что макрофаги и эндотелиальные клетки также активнее поглощают ЛПНП, содержащие ПЛ.
Обнаружено, что в процессе модификации ЛПНП эндотелиальными клетками стенки сосуда происходит индукция их окисления, а ингибиторы ЛОК подавляют накопление эфиров ХС в культивируемых моноцитах человека, предотвращая образование пенистых клеток. Усиленному окислению ЛПНП при гиперхолестеринемии и атеросклерозе, вероятно, способствует снижение активности утилизирующего ПЛ фермента ГП в крови. Действительно, в крови больных атеросклерозом обнаружена сильная обратная корреляция между содержанием ПЛ и активностью ГП. У резистентных к развитию атеросклероза крыс активность ГП в крови значительно выше, чем у восприимчивых к развитию этой патологии кроликов и мини-свиней, причем при экспериментальной гиперхорлестеринемии активность ГП в крови кроликов и мини-свиней существенно снижается, но не изменятся в крови крыс. Косвенным подтверждением важной роли селенсодержащей ГП в патогенезе атеросклероза являются данные о меньшей распространенности этого заболевания в регионах, где повышено поступление селена с пищей.
Поскольку гидроперекиси ПНЖК являются мощными ингибиторами биосинтеза естественного антитромбогенного фактора – простациклина, снижение его содержания в аорте при атеросклерозе может быть связано с резким накоплением ПЛ в крови в процессе атерогенеза. В частности, обнаружено, что способность ЛПНП больных атеросклерозом ингибировать биосинтез простациклина в эндотелиальных клетках аорты может быть объяснена высоким содержанием ПЛ в этих ЛП. Поскольку ГП контролирует скорость биосинтеза тромбоксанов в тромбоцитах, можно полагать, что снижение активности этого фермента в кровяных пластинках при атерогенезе способствует увеличению содержания тромбоксанов в крови.
Таким образом, накопление ПЛ в плазме крови и снижение активности ГП в форменных элементах крови при атерогенезе может приводить к увеличению тромбоксан-простациклинового соотношения, повышающему опасность возникновения тромбозов.
В зонах атеросклеротического поражения аорты отмечено увеличение содержания фосфолипидов, триглицеридов, свободного и особенно этерифицированного ХС, т. е. липидных фракций, которые являются потенциальным субстратом ПОЛ. Несмотря на то, что уровень активности антиоксидантных ферментов в клетках из непораженных участков аорты весьма высок и зачастую превышает уровень в клетках с высокой активностью этих ферментов, таких как тромбоциты, активность СОД и ГП резко снижается в зонах атеросклеротического поражения аорты, причем это снижение прогрессирует с увеличением степени атеросклеротического поражения. Следовательно, избыточное поступление окисленных ЛП в аорту в процессе атерогенеза может создавать условия для резкой интенсификации процессов ПОЛ в стенке сосуда in situ. Это утверждение тем более вероятно, что в аорте и других сосудах человека и животных обнаружены активные ЛОК, причем имеются данные об увеличении ферментативного генерирования ПЛ при атеросклерозе.
В атеросклеротически поврежденной аорте с использованием разнообразных методов идентифицированы гидроперекисные группы в ацилах ПНЖК, количество которых, как показано, возрастает с увеличением степени атеросклеротического поражения. Введение гидроперекисей или эндоперекисей ПНЖК интактным животным вызывает подтверждение эндотелия и интимы сосудов.
Увеличение содержания липогидроперекисей обнаружено также в аортах кроликов, получавших атерогенный рацион, причем в аорте кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией, кроме того, выявлено накопление вторичного продукта ПОЛ - МАД. Поскольку ПЛ и продукты их деструкции способны комплексироваться с аминокислотами и белками, повышение концентрации продуктов ПОЛ в атероматозных участках аорты может приводить к увеличению содержания липидов, ковалентно связанных с соединительно-тканным белком стенки сосуда – эластином. Кроме того, интенсификация ПОЛ может вызывать характерные для атеросклероза нарушения метаболизма коллагена в аорте и накопление в стенке сосуда образующихся в процессе перекисного окисления продуктов полимеризации белков и липидов - липофусцина и цероидных пигментов.
В процессе атерогенеза гладкомышечные клетки аорты мигрируют из медии в интиму, где начинают активно пролиферировать, создавая клеточную основу атеросклеротической бляшки. Усиление пролиферации может быть обусловлено подавлением активности простаглагдинсинтетазы в аорте накапливающимися при атерогенезе липогидроперекисями и снижением в результате этого уровня природного ингибитора пролиферации гладкомышечных клеток – простациклина. Кроме того, обнаружено, что восстановленные продукты липоксигеназного окисления арахидоната увеличивают стимулированную тромбоцитарным рост-фактором подвижность гладкомышечных клеток в культуре, т. е. накопление продуктов ПОЛ в аорте при атеросклерозе может быть одним из важнейших факторов, определяющих усиление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток аорты.
Как видно из изложенных выше данных, в большинстве работ о роли ПОЛ в атерогенезе в качестве ангиотоксических продуктов рассматриваются гидроперекиси ПНЖК, фосфолипидов и других ацилсодержащих липидов. Тем не менее в последние годы установлено, что ХС, основной нейтральный липид биомембран, также может подвергаться автоокислению с образованием гидроперекисей, эпоксидов, кетонов и других полярных продуктов. Окисленные производные ХС широко распространены в пищевых продуктах животного происхождения, особенно подвергающихся сублимации и термической обработке в процессе приготовления пищи, в связи, с чем исследование их ангиотоксичности представляется весьма актуальным. В частности, обнаружено, что продукты автоокисления ХС, и, прежде всего холестан-3b-, 5a-, 6b-триол, оказывают выраженное цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки аорты, а при введении животным вызывают характерные предатеросклеротические изменения эндотелия и микротромбозы. Продукты окисления ХС обнаружены в ЛПНП больных атеросклерозом, а длительное скармливание холестантриола способствует развитию выраженного липоидоза аорты у кроликов. В наших экспериментах введение кроликам очищенного от продуктов окисления препарата ХС вызывало значительно меньшее накопление липидов в печени и ХС в плазме крови, а также существенно меньший липоидоз аорты по сравнению с животными, получавшими такую же дозу препарата ХС, содержащего 5% продуктов его окисления. Таким образом, можно полагать, что в этиологии атеросклероза важная роль принадлежит продуктам ПОЛ не только эндогенного, но и экзогенного происхождения. Поскольку кулинарная обработка пищевых продуктов животного происхождения неизбежно сопровождается окислением содержащегося в нем ХС и накоплением МДА, существует возможность постоянного воздействия этих веществ на организм человека. Что в связи с их предполагаемой ангиотоксичностью, несомненно, должно приниматься во внимание при решении проблемы профилактики атеросклероза.
Факторы риска, способствующие развитию атеросклероза, особенно атеросклероза сосудов сердца:
1) повышенное артериальное давление (гипертензия);
2) курение сигарет;
3) избыточное питание, особенно высококалорийное;
4) малоподвижный образ жизни;
5) частые стрессовые состояния, нервное перенапряжение;
6) сахарный диабет;
7) наследственная предрасположенность;
8) избыточное потребление алкоголя.
БИБЛИОГРАФИЯ:
1. «Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза», Ланкин В.З., «Вопросы медицинской химии», 1989, № 3, стр. 18-24.
2. «Клеточная терапия семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеинемии 3 типа», А. Нурмухаметова, «Русский медицинский журнал», 1998, № 6,
том 3, стр. 51-59.
3. «Терапия, снижающая уровень липидов, замедляет развитие атеросклероза сонных артерий», К. Сергеев, «Русский медицинский журнал», 1998, № 6, том 5, стр. 31-32.
4. Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial. An Intern Med, 1996; p. 124: 548-556.
5. Использованы материалы со следующих серверов:
http://www.clinlab.ru
http://www.km.ru/base/Health
http://www.rmj.net
http://www.doktor.ru