– хроническое заболевание, связанное с распространенным поражением артерий, выражающееся в повреждении внутренней стенки артерий, отложении в ней липидов (жировых веществ, холестерина), солей кальция и др. с последующим сужением просвета сосудов.
В настоящее время можно выделить две основные теории этиологии атеросклероза.
Согласно первой, атеросклероз развивается вследствие отложения липидов на стенке сосудов в результате увеличения абсолютного содержания липидов крови или нарушения метаболизма липопротеинов (ЛП).
Вторая теория основана на том, что для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое), причем отложение липидов хотя и играет важную роль в прогрессировании повреждения, но является вторичным. Накопление холестерина (ХС) в зонах атеросклеротического поражения стенки сосуда было отмечено еще в конце прошлого столетия, однако особое значение этот факт приобрел после опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, в которых добавление ХС в рацион кроликов приводило к образованию повреждений аорты, напоминающих атеросклеротические повреждения сосудов человека.
Н. Н. Аничковым была сформулирована инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза, основанная на том, что «основным моментом в этом заболевании является первичная липоидная (холестериновая) инфильтрация внутренней оболочки артерий – липоидоз – с последующим развитием соединительной ткани (склероза)».
А. Н. Климов, перефразируя слова Н. Н. Аничкова «без холестерина нет атеросклероза», отмечает, что на современном уровне знаний правильнее утверждение «без атерогенных липопротеинов не будет атеросклероза». Два основных ХС-переносящих класса ЛП плазмы крови – ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) – выполняют различные функции. «Атерогенные» ЛПНП взаимодействуют со специфическими рецепторами, в результате чего происходит рецепторопосредованный захват ЛПНП и транспорт ХС в клетки периферических тканей. «Антиатерогенные ЛПВП, обладая ХС-акцепторными свойствами, при контакте с клеточными мембранами способны забирать их них избыточный ХС и осуществлять обратный транспорт его в печень, где происходит катаболизм ХС с образованием желчных кислот.
В соответствии с этим в многочисленных эпидемиологических исследованиях обнаружено, что уровень ХС в ЛПВП находится в обратной корреляции с наличием ишемической болезни сердца (ИБС) и анализ содержания ХС в ЛПВП может быть использован для выявления риска развития ИБС. Тем не менее, само по себе содержание ХС в ЛПННП и ЛПВП не всегда может быть надежным критерием наличия атеросклероза и ИБС. В связи с этим было бы неправильно считать причиной атеросклероза только дислипопротеинемию атерогенного характера.
У больных гиперхолестеринемией отчетливо прослежена взимосвязь между высоким уровнем ЛПНП в плазме крови и формированием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.
Из-за сниженного клиренса в печени, все пищевые ЛПОНП успевают превратиться в ЛПНП, которые остаются циркулировать в кровотоке. У здоровых людей лишь половина ЛПОНП превращается в ЛПНП. У больных концентрация и время пребывания ЛПНП в плазме крови нарастают. В результате возрастает число частиц ЛПНП, которые фильтруются в интиму артерий. В интиме часть ЛПНП подвергается окислению и преобразованиям в модифицированные частицы (м-ЛПНП). Некоторые м-ЛПНП вызывают образование новых антигенов и стимулируют их представление макрофагами.
Немаловажно и то, что м-ЛПНП приносят в интиму чужеродные антигены (липополисахариды, бактерии, ксенобиотики). Активация макрофагов приводит к воспалительной и иммунной активации эндотелия и приводит к повышению экспрессии молекул адгезии (ICAM, VCAM, E-selectins) на поверхности эндотелиальных адгезинов и клеток, контактирующих с кровью. Активация медиаторов хемотаксиса привлекает новые популяции моноцитов и лимфоцитов.
В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этиологии и патогенезе атеросклероза. Действительно, мембраны клеток и субклеточных органелл, а также ЛП плазмы крови содержат фосфолипиды, в b-положении которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), легко подверженные свободнорадикальному перекисному окислению в присутствии кислорода с образованием соответствующих перекисей липидов (ПЛ). Индукция ПОЛ в биомембранах может осуществляться в супероксидном анион-радикалом кислорода и другими активными формами кислорода, образующимися в процессе функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей переноса электронов, при окислении пуринов ксантиноксидазой в фагоцитирующих лейкоцитах и т.п.
Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты - циклооксигеназы (ЦО) и липоксигеназы (ЛОК), катализирующие свободнорадикальное перекисное окисление арахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических гидроперекисей соответственно.
Циклические эндоперекиси являются интермедиатами ферментативного синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина – внутриклеточных медиаторов, участвующих в регуляции целого ряда важнейших биохимических процессов. Так, нестабильный метаболит, синтезируемый тромбоцитарной ЦО, - тромбоксан А2 является весьма активным контрактантом и агрегирующими тромбоциты агентом. В микросомах эндотелия сосудов циклические эндоперекиси претерпевают ферментативную трансформацию в простациклин, который в противоположность тромбоксану обладает выраженной антиагрегационной способностью и вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенки сосудов.
Цитозольная ЛОК осуществляет биосинтез алифатических моно - и дигидроперекисей и их производных – лейкотриенов и липоксинов – физиологически активных эйкозаноидов, ответственных за иммунные и воспалительные реакции организма, а также хемотаксис, хемокинез и другие клеточные реакции. Образованные ЛОК гидроперекиси ПНЖК и продукты их восстановления также обладают высокой биологической активностью: 5-, 12- и 15-гидроперекиси арахидоната являются вазодилататорами, а 13-гидрооксилинолеат, синтезируемый с участием ЛОК эндотелия стенки сосуда, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Поскольку липопероксиды весьма нестойки и могут подвергаться дальнейшей окислительной деструкции, в процессе ПОЛ, кроме первичных продуктов, накапливается большое количество вторичных продуктов. Наиболее важными из них являются ненасыщенные альдегиды, малоновый диальдегид (МДА) и продукты его взаимодействия с аминосодержащими соединениями – флюоресцирующие шиффовы основания, а также компоненты, образующиеся при полимеризации окисленных липидов и белков, - цероидные или возрастные пигменты и липофусцин. Образующиеся в процессе ПОЛ и гидроперекиси, ненасыщенные альдегиды и МДА являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью: подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, окисляют белковые тиолы и дисульфиды, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вызывают конверсию микросомального цитохрома Р450 в неактивную форму Р420, ингибируют различные мембранно-связанные ферменты, в том числеглюкозо-6-фосфатазу в микросомах, а также аденилатциклазу и 5-нуклеотидазу в плазматических мембранах печени.
Поскольку первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают выраженное повреждающее действие, в организме должны существовать регуляторные механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных ПНЖК в биомембранах могут подавлять природные антиоксиданты, важнейшим из которых является a-токоферол. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют «антиоксидантные» ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода (супероксиддисмутаза – СОД), Н2О2 (каталаза) и ПЛ (глутатионпероксидаза – ГП; глутатион-S-трансфераза).
При экспериментальной гиперхолестеренинемии у лабораторных животных (кроликов, крыс и мини-свиней) нами отмечено значительное увеличение активности NADPH-зависимой ферментной системы ПОЛ в микросомах печени, сопровождающееся изменениями конформации мембран эндоплазматического ретикулома и как следствие этого изменением активности мембранно-связанных ферментов. Поскольку накопление гидроперекисей в мембранах сопровождается изменением их жидкостности, противоположным изменению жидкостности мембран при накоплении ХС, можно полагать, что активация ПОЛ на фоне увеличения содержания ХС в биомембранах печени при гиперхолестеринемии связана с компенсаторной реакцией организма, направленной на сохранение исходной микровязкости мембран. Накопление ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитов при гиперхолестеринемии сопровождается изменением активности ряда микросомальных ферментов и, в частности, ингибированием ключевого фермента катаболизма ХС и образования желчных кислот – микросомальной 7a-гидроксилазой ХС. Одновременно в печени животных с гиперхолестеринемией наблюдается снижение активности антиоксидантных ферментов – СОД и ГП, т. Е. В гепатоцитах при атерогенезе, действительно, создаются условия для быстрого накопления липогидроперекисей ввиду увеличения скорости их генерирования и снижения скорости их ферментативной утилизации. Активация ферментативного перекисного окисления мембранных фосфолипидов в печени сопровождается соокислением мембранного ХС с образованием целого ряда полярных продуктов: гидроперокси -, эпокси -, кето - и оксипроизводных. Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах не сопровождается нарушением образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазме крови животных, получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП, обогащенных гидроперекисями фосфолипидов и ХС. Увеличение содержания ПЛ и других продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных с гиперхолестеринемией, но и больных атеросклерозом, а также при клинически связанных с ним заболеваниях, в частности диабете.