5-НТ2А/2С рецепторы локализованы постсинаптически: 5-НТ2А рецепторы преобладают в миндалине, в коре поясной извилины, зрительных буграх и в ограде; 5-НТ2С рецепторы представлены преимущественно в гиппокампе, бледном шаре и в черной субстанции. Этот подтип серотониновых рецепторов связан с Gq-белком - их стимуляция приводит к активации протеинкиназы С с последующим высвобождением из внутриклеточных депо Са2+. Таким образом, 5-НТ2А/2С рецепторы являются возбуждающими.
В последние годы были открыты еще несколько типов серотониновых рецепторов: 5-ht5, 5-ht6 и 5-ht7. Наибольшая аффинность к этим рецепторам выявлена для LSD. Возможно, дальнейшие исследования этих рецепторов несколько прояснят картину.
Психоделики являются агонистами постсинаптических дофаминовых рецепторов, а DMT вызывает высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний. Несмотря на то, что хлорпромазин/аминазин ранее рассматривался как "специфический антидот", как выяснилось, он может усиливать эффекты психоделиков при введении в период острой интоксикации. Предварительный курс введения галоперидола в некоторых случаях вызывал усиление нейроэндокринных и субъективных эффектов DMT. Таким образом, конечный результат действия психоделиков на дофаминергическую систему зависит от аффинности агента к D-рецепторам. Имеются данные о том, что повышение уровня дофамина в мозге при введение психоделиков опосредуется через серотонинергическую систему.
Также есть сообщения о влиянии психоделиков на адренергическую и холинергическую системы головного мозга, однако большого значения им не придается; в этой области требуются дальнейшие исследования.
Предварительное длительное ингибирование МАО редуцирует действие психоделиков; это объясняется down-регуляцией 5-НТ2А/2С рецепторов. Такое же действие оказывают антидепресанты-ингибиторы uptake I (амитриптилин, имипрамин). Резерпин, наоборот, усиливает действие психоделиков, истощая запас медиатора в окончаниях серотонинергических нейронов и, таким образом, приводя к up-регуляции рецепторов.
Основным путем инактивации психоделиков-аминов является моноаминоксидазный. Одновременный прием аминных психоделиков (например, DMT) с обратимыми ингибиторами MAO (моклобемид или b - карболины, гармин и гармалин, содержащиеся в Banisteriopsis caapi и входящие в состав напитка айахуаски) позволяет увеличить продолжительность действия и избежать инактивации периферическими моноаминоксидазами.
Ещё на ранних стадиях клинического использования LSD было выявлено быстрое развитие толерантности к его эффектам. При лечении больных шизофренией толерантность выявлялась после второго введения и развивалась полностью после третьего; чувствительность возобновлялась через 4-6 дней абстиненции. Интересно, что тахифилаксия развивается только по отношению к субъективным эффектам, тогда как толерантность к действию на сердечно-сосудистую систему менее выражена. Перекрестная толерантность была выявлена между LSD, этиламидом лизергиновой кислоты (LAE), D-2-бромолизергидом (D-2-Br-LSD) и другими производными лизергиновой кислоты. Также проводились исследования, показавшие перекрестную толерантность к (1) мескалину у пациентов, толерантных к действию LSD, и к (2) LSD, у пациентов с развившейся толерантностью к мескалину. Такие же данные были получены для LSD и псилоцибина. В экспериментах на собаках выявлена перекрёстная толерантность к LSD и многим триптаминам. Тем не менее, DMT почти не приводит к развитию перекрёстной толерантности к LSD, вероятно, из-за очень короткой продолжительности действия. Развития перекрёстной толерантности не наблюдалось между LSD и амфетаминами или между LSD-подобными галлюциногенами и скополамином, PCP и D9-THC. Феномен перекрёстной толерантности является подтверждением того, что все психоделики действуют на одни и те же сайты ЦНС.
Механизм этого феномена в настоящее время объясняется down-регуляцией 5-НТ2А/2С рецепторов. Именно поэтому не развивается перекрёстная толерантность между LSD-подобными галлюциногенами (психоделиками) и скополамином, атропином (блокируют ACh-рецепторы), PCP, кетамином (неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов) и D9-THC (в последнее время обнаружены специальные рецепторы и эндогенные лиганды).
По поводу зависимости, вызываемой галлюциногенами существует два основных, противоположных по сути мнения: либо представители данной группы веществ вызывают феномен зависимости, либо нет; соответственно отечественной и западной наркологической школ. Хотя многие отечественные авторы разделяют точку зрения своих зарубежных коллег. В частности А. Крутский в своей работе "Психоделики сегодня" отмечает: "Психоделики не вызывают развития физической зависимости (наркогенный потенциал равен нулю); феноменов отмены после прекращения приема также не наблюдается. Однако психическая зависимость у некоторых индивидов может быть выражена значительно. Многие используют психоделики по несколько сот раз; для этого существует много мотиваций: для получения религиозного переживания, экстаза; приобретения глубокого понимания; для творческого вдохновения; или просто для наслаждения изменённым состоянием сознания в сочетании с искажением восприятия".
Другие разделяют совершенно противоположное мнение. Вот что пишется в пособии для врачей психиатров-наркологов по злоупотреблению кетамином у несовершеннолетних, изданном в НИИ Наркологии при МЗ РФ (Москва, 1998г.): " Возможность формирования химической зависимости от кетамина до последнего времени разделялась не всеми авторами. Широко распространенная точка зрения, согласно которой галлюциногены вызывают умеренную "психическую зависимость" без признаков "физической", опровергнута российской наркологической школой, что подтверждается имеющимися у нас наблюдениями".
По мнению современных американских авторов (Г.И. Каплан, Б.Дж. Сэдок):Психоделические препараты обычно не применяются в течение длительного времени, и хотя психологическая зависимость появляется иногда, она представляет собой редкое явление, поскольку ощущения после потребления LSD каждый раз разные, а эйфория наступает редко. Толерантность к этим веществам развивается быстро, но она также и быстро исчезает—через 2 или 3 дня. Отчетливые данные о значительных изменениях личности или хронических психозах, вызванных длительным употреблением LSD, у лиц, не имеющих предрасположенности к этому по другим причинам, отсутствуют. Однако, по-видимому, некоторые наркоманы, сильно злоупотребляющие психоделическими веществами, испытывают хроническую тревогу, депрессию или страдают чувством неполноценности. В этом случае наркомания является скорее симптомом болезни, чем центральной проблемой.
Упорно возникает вопрос о том, обусловливают ли галлюциногены генетические повреждения и врожденные поражения. Имеются данные, что LSD не вызывает хромосомных повреждений в репродуктивных клетках, которые могли бы обусловить врожденные дефекты; это же справедливо и для психоделиков в той мере, как удалось проверить. Нет также данных, свидетельствующих о тератогенности этих веществ при нормальных дозах; Тем не менее все эти вещества не следует принимать во время беременности, если это возможно, особенно на ранних стадиях, когда зародыш наиболее чувствителен.
Токсичность и побочные эффекты
LSD - наиболее мощный из всех известных психоактивных препаратов. В чрезвычайно малых дозах, начиная от 10-20 микрограмм, он может вызвать достаточно глубокие и разнообразные изменения; обычная доза составляет 25 - 100 мкг (средняя - 1 мкг/кг) для перорального применения. Эффект наступает через 30 - 90 минут (при парентеральном введении эффект наступает значительно быстрее) и длится, как правило, 5 - 12 часов. Однако переходящие изменения психики могут сохраняться до нескольких дней. LSD оказался приблизительно в 4000 раз активнее мескалина и в 100 раз активнее открытого позднее псилоцибина. LD50 составляет 46, 16.5 и 0.3 мг/кг внутривенно для мышей, крыс и кроликов, соответственно; что в несколько десятков тысяч раз превышает среднюю эффективную дозу. Безусловно, это делает LSD одним из самых безопасных препаратов в отношении токсичности.
Не имеется сообщений о смерти людей благодаря прямому эффекту LSD и других психоделиков, хотя летальные случаи и суицидальные поступки во время "трипов" случаются. Смерть в результате передозировки у собак наступает из-за развития острой дыхательной недостаточности; а кролики также погибают в результате значительной гипертермии.
В 1967 году Cohen et al. сообщили о повреждающем действии LSD на ДНК. Однако последующие исследования не выявили мутагенного и канцерогенного действия LSD. Действие чистого LSD на беременность и плод до настоящего времени остаётся неопределенным. Имеются данные, что у женщин, употребляющих LSD во время беременности, чаще развиваются спонтанные аборты; частота рождения детей с врожденными пороками и уродствами у них также выше (Finnegan & Fehr, 1980). Поэтому беременным рекомендуется воздерживаться от приема психоделиков, как и многих других лекарственных средств. В племенах американских индейцев, использующих мескалин на протяжении многих поколений, не было выявлено заметного повышения частоты наследственных аномалий и врожденных мальформаций.