Онкофетальные антигены. К этой группе антигенов относят белки, которые обычно обнаруживаются в норме в тканях и жидкостях плода, плаценте и во многих злокачественных новообразованиях (раковоэмбриональный антиген, тканевый полипептидный антиген, ферритин, β-микроглобулин). Онкофетальные антигены не являются специфичными к опухолевым клеткам, но могут содержаться в них в повышенных количествах.
Раковоэмбриональный антиген (РЭА)- гликопротеид с молекулярной массой 200-250 кД. Его определяют в сыворотке крови, моче, плевральном экссудате, асцитической жидкости при злокачественных новообразованиях главным образом радиоиммунологическим методом. Верхний предел содержания РЭА в сыворотке крови практически здоровых некурящих лиц составляет 2,5 нг/мл, курящих - 5 нг/мл. Более высокая концентрация РЭА наблюдается при раке, особенно при локализации его в пищеварительном канале. Среди больных раком молочной железы высокий уровень РЭА отмечается у 20-53% лиц.
По мере распространения опухолевого процесса в молочной железе уровень РЭА в крови повышается, но это зависит не столько от размеров опухоли, сколько от массивности поражения метастазами регионарного лимфатического аппарата. Следовательно, повышенная концентрация РЭА в крови до операции дает основание заподозрить поражение регионарных лимфатических узлов.
Частота увеличения содержания РЭА у больных раком молочной железы с метастазами зависит от их локализации. При локализации метастазов в мягких тканях уровень РЭА повышен у 66 % больных, в висцеральных органах - у 59 %, в разных органах одновременно - у 82 %.
У некоторых больных увеличение содержания РЭА в крови на 2-10 мес предшествовало появлению клинических признаков рецидивирования опухоли. Таким образом, определение РЭА в сыворотке крови не может быть с успехом применено для диагностики I-II стадий рака молочной железы из-за его низкой специфичности, но может оказать большую пользу для данного выявления рецидивов и метастазов в отдаленный период после операции, оценки эффективности лечения. При длительном наблюдении у 70—90 % больных раком молочной железы с повышенным уровнем РЭА в крови обнаружена корреляция между этим показателем и клиническим течением заболевания.
Тканевый полипептидный антиген (ТПА) присутствует в эмбриональных тканях и в различных типах злокачественных новообразований. Он представляет собой компонент клеточного эндоплазматического ретикулума и поверхностной мембраны.
При I-II стадиях рака молочной железы средние показатели концентрации ТПА в сыворотке крови не отличаются от нормы, но частота повышенных уровней растет по мере распространенности процесса. У больных раком молочной железы с метастазами частота (60—64 %) повышенного его уровня в крови больше, чем у больных без метастазов. Содержание ТПА быстро уменьшалось после любой терапии, т. е. определение его может быть полезно при мониторинге за больными раком молочной железы.
Определение содержания ТПА можно использовать для оценки прогноза и ранней диагностики отдаленных метастазов. У некоторых больных возрастание концентрации ТПА в крови обнаружено за 1-7 мес. до клинического выявления рецидивов или метастазов.
При параллельном определении уровня РЭА и ТПА в крови больных раком молочной железы отмечено, что они слабо коррелируют. Бывают случаи, когда содержание ТПА в крови повышено, а концентрация РЭА - в норме. Повышение уровня ТПА в крови чаще наблюдается при прогрессировании опухолевого процесса, а увеличение содержания РЭА - при регрессии новообразования. Поэтому одновременное определение концентраций РЭА и ТПА увеличивает точность диагностики рака, оценки эффективности лечения и прогноза.
Ферритин - это семейство железосодержащих белков, отличающихся по структуре и метаболизму, но имеющих сходные физико- и иммунохимические свойства. У здоровых людей в сыворотке крови содержится незначительное количество ферритина, зависящее от возраста и пола (в среднем 10—300 нг/мл). Уровень ферритина в сыворотке крови прямо пропорционален запасу железа в организме. Уровень ферритина в крови существенно повышен при наличии метастазов рака молочной железы, особенно в печени. Концентрация ферритина в сыворотке крови особенно велика (более чем в 10 раз превышает норму) при крайне неблагоприятной по прогнозу отечно-инфильтративной форме рака молочной железы.
У больных злокачественными опухолями появляются изоферритины, не встречающиеся в организме здоровых взрослых людей. Они представляют собой кислые изоформы, которые содержатся также в эмбриональных тканях.
Таким образом, определение уровня ферритина в сыворотке крови при раке молочной железы можно использовать лишь для диагностики метастазов, особенно в печени. Точнее разграничивать больных раком молочной железы с метастазами и без метастазов можно при одновременном определении содержания в крови ферритина и РЭА.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что диагностика рака молочной железы, его рецидивов и метастазов с помощью известных маркеров недостаточно эффективна. Это можно объяснить гетерогенностью морфологической и гистохимической структуры опухолей молочной железы, в том числе гетерогенностью наличия и концентрации маркеров. Поэтому подход к применению определения содержания маркеров в целях диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза должен заключаться в индивидуальном подборе для больной комплекса продуцируемых опухолью маркеров. Отклонения уровня одного или более маркеров опухолевого роста отмечены у 80—90 % больных запущенным раком молочной железы.
Глава 2. Иммунотерапия больных раком молочной железы.
Основными положениями иммунологии опухолей, которые создали теоретические предпосылки для иммунотерапии, являются следующие:
1) клетки опухолей экспрессируют на поверхностной мембране антигены, отличающиеся от нормальных;
2) при экспериментальном канцерогенезе и предраковых заболеваниях человека наблюдается недостаточность иммунной системы;
3) клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении состояния иммунной системы, которое усугубляется противоопухолевым лечением;
4) более высокая реактивность иммунной системы до и после лечения коррелирует с лучшим прогнозом.
Особенно часто показания для иммунотерапии возникают у больных раком молочной железы.
Иммунотерапия со временем может оказаться наиболее перспективным методом лечения опухолей, так как является физиологически адекватным методом, восстанавливающим естественные силы организма больного для борьбы с неопластическим процессом и инфекционными осложнениями, нередко возникающими при лечении.
Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей должны быть нацелены на коррекцию иммунной системы при проведении специальной терапии и в отдаленные сроки после нее для уменьшения осложнений лечения и элиминации из организма оставшихся опухолевых клеток. Иммунотерапия требует динамического наблюдения за состоянием иммунной системы больного.
Активная иммунотерапия.
Активная специфическая иммунотерапия. Целью ее является индукция в организме онкологического больного иммунных реакций против ассоциированных с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или, чаще, лизированных, убитых облучением, химическими препаратами опухолевых клеток. Для усиления иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами, действующими на их мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных групп, липоидальными веществами, вирусами и т.д.), а также применяют методы гибридизации опухолевых и нормальных клеток.
Применение специфической активной иммунотерапии ограничивается двумя трудностями:
1. специфический антиген рака молочной железы не выделен, применение опухолевых клеток или их компонентов уменьшает терапевтический эффект и может вызывать побочные явления (аллергию, аутоиммунные реакции);
2. возможна индукция феномена иммунного усиления роста опухоли, блокирования функций эффекторных клеток гуморальными факторами, поэтому клинические исследования специфической активной иммунотерапии не вышли за пределы эксперимента.
Активная неспецифическая иммунотерапия. Применение неспецифической активной иммунотерапии основано на предположении, что противоопухолевая резистентность является частью общей резистентности организма и о ее эффективности в значительной мере можно судить по общему состоянию иммунной системы. Этот вид иммунотерапии направлен на активацию иммунологических реакций, опосредованных Т- и В-лимфоцитами, естественными киллерами и макрофагами. В качестве неспецифических стимуляторов применяют бактериальные вакцины, полисахаридные препараты (зимозан, манозин, пропермил, глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически активные факторы тимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и тимической сывороточной активности и др. В настоящее время неспецифическая активная иммунотерапия более широко применяется в клинике и более разработана, чем другие виды иммунотерапии.
Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина БЦЖ — один из наиболее распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно, перорально и непосредственно в опухоль.
Препарат оказывает разностороннее влияние на иммунную систему больного. Реакция организма на вакцину БЦЖ многоступенчата. На первом этапе (специфическом) БЦЖ распознается защитными системами организма. Второй этап — это мобилизация и активация макрофагов под влиянием гуморальных факторов, продуцируемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В дальнейшем активированные макрофаги неспецифически разрушают опухолевые клетки и, в свою очередь, продуцируют фактор, активирующий лимфоциты. Под влиянием вакцины БЦЖ увеличивается выработка Т-лимфоцитами митогенной субстанции, что может иметь значение в усилении их цитотоксической активности. В то же время вакцина БЦЖ может повышать активность клеток-супрессоров, что приводит к угнетению иммунитета. Увеличение интерферонообразования способствует активации ЕКК.