Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия и у более 50% снизилась виремия [1]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально применяются схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в ходе которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не-1b-генотипом вируса составляет 60 — 70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [12].
Тимозин-α — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6 — 12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3000000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40 — 73% [1].
Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о которых нельзя не упомянуть. Помимо недавно вышедших на рынок конъюгированных рекомбинантных ИФН-γ пролонгированного действия, которые сейчас всесторонне изучаются практической медициной, интересным представляется применение в будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. Клинические испытания проходит схема генной терапии хронического гепатита В с использованием противосмысловых олигонуклеотидов и рибозимов. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line) выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин. Результатом такого подхода стало создание препарата heptozyme, проходящего сейчас вторую фазу клинических испытаний [11, 12].
4. Побочное действие препаратов интерферона.
Одним из факторов, ограничивающих широкое применение препаратов интерферона в клинической практике, является наличие у них побочных эффектов. Выраженность побочных эффектов может широко варьировать и зависит от целого ряда факторов: состава препарата (класс интерферона, стабилизаторы, входящие в состав препарата), режима дозирования, пути введения, лекарственной формы препарата и состояния больного.
Очень часто причиной, вынуждающей врача отказаться от проведения и (или) продолжения лечения препаратами интерферона, является развитие побочных эффектов. В целом 10,7% больных прекращают лечение вследствие развития побочных эффектов. В таких случаях, на наш взгляд, необходимо четко представлять, какого характера эффекты имеют место у каждого конкретного больного. Существуют побочные эффекты, требующие немедленной отмены препарата (анафилактические реакции, отек легких и др.), снижения дозы и (или) изменения режима дозирования (умеренная анемия, некоторые психические расстройства), и эффекты, не требующие отмены препарата ("гриппоподобные" симптомы).
Одной из причин возникновения побочных эффектов является введение препарата в высоких дозах. Наиболее часто наблюдаются "гриппоподобные" симптомы: озноб, иногда дрожь, лихорадка, головная боль, общее недомогание, миалгия. Препараты обладает дозозависимой токсичностью, связанной с развитием общих "гриппоподобных" симптомов. Указанные явления обычно становятся менее выраженными или исчезают при введении парацетамола и имеют тенденцию к уменьшению в процессе терапии. Однако при продолжении терапии возможно появление сонливости, слабости, чувства усталости, которые сопровождаются потерей аппетита и снижением массы тела.
Система кроветворения. Возможно угнетающее влияние на костный мозг, которое приводит к падению количества лейкоцитов (особенно гранулоцитов), тромбоцитов и снижению уровня гемоглобина. Кроме того, возможны нарушения процесса свертывания крови, что может вести к увеличению риска возникновения геморрагий. Редко развиваются иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Центральная нервная система. Увеличение медленной волны активности на ЭЭГ, тяжелая депрессия, апатия, спутанность сознания, кома. В некоторых случаях возможны эпилептические припадки; у детей эти приступы могут сопровождаться резкими подъемами температуры. Имеются сообщения о развитии двигательных расстройств (включая экстрапирамидные и мозжечковые нарушения ) у пациентов, страдающих раком.
Сердечно-сосудистая система. В отдельных случаях - артериальная гипотензия, гипертензия, аритмии. Имеются отдельные сообщения о развитии инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, ишемических нарушений периферического кровообращения.
Желудочно-кишечный тракт. Иногда тошнота, рвота, диарея. Возможно повышение уровня печеночных ферментов, которое обычно носит транзиторный характер, но в некоторых случаях может быть более постоянным. Описаны случаи некроза печени.
Мочевыделительная система. Редко - нефротический синдром и (или) почечная недостаточность (особенно у пациентов с миеломатозом и предшествующими нарушениями функции почек различной степени).
Аллергические реакции. В единичных случаях - крапивница, кожная сыпь, узловатая эритема.
Местные реакции. У некоторых больных отмечается местная реакция в области введения препарата.
Прочие. В единичных случаях - воспаление слизистых оболочек; редко, при длительном лечении - аллопеция. Могут встречаться гипотиреоидизм, изменения уровня антидиуретического гормона. После повторного внутривенного введения очень высоких доз препарата (100-200x106 МЕ) возможно развитие гипокальциемии и гиперкалиемии. Повышение риска развития инфекций.
При введении природных b-ИФН иногда возникают аллергические реакции, наиболее часто в виде крапивницы, при которых препарат отменяют. Могут развиваться лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия. Нередко возрастает уровень печеночных трансаминаз, а также щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, появляется альбуминурия.
Ухудшение общего состояния больного проявляется в повышении температуры (снимается введением жаропонижающих средств), появлении озноба, общей апатии и др. Могут появиться головная боль, ощущение тяжести в голове, бессонница и головокружение. При локальном введении препарата в опухоль головного мозга возможен судорожный синдром, требующий прекращения введения. При местном введении в злокачественную меланому кожи в месте введения могут возникнуть болезненность, краснота, ощущение жжения, отечность, пигментация. Из прочих симптомов отмечаются боль в суставах, иногда миалгии, чувство сдавления в груди, гипергидроз.
Побочные эффекты, характерные для этой группы интерферонов, изучены и описаны наиболее детально. 15 лет клинического изучения рекомбинантных препаратов a-ИФН показало их безопасность и сравнительно хорошую переносимость.
Так, например, безопасность интрона-А была оценена в клиническом исследовании 876 пациентов с разными типами онкопатологии [211]. Пациенты получали интрон-А в диапазоне доз от 1 до 200x106 МЕ/м2 в течение от менее чем 1 недели до более чем 99 недель. Препарат вводили внутривенно, подкожно или путем комбинации этих двух путей введения. Выраженность каждой реакции оценивалась согласно WHO-классификации: степень 0 - отсутствие реакции; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 - сильная; 4 - очень сильная или опасная для жизни