а) из Х образуются гормоны коры надпочечников, половые гормоны, витамин Д, клеточные мембраны; б) Х – диэлектрик, т.е изолятор в нервных волокнах (есть данные, что в патогенезе некоторых психических заболеваний играет роль недостаточное содержание Х в миелиновой оболочке нервных стволов). В организме, несмотря на потребления, всегда остается избыток Х Часть его распадается в печени с образованием жирных кислот, часть выводится с желчью, часть непосредственно экскретируется в толстом кишечнике.
Когда может происходить отложение Холестерина в стенке кровеносных сосудов?
При гиперхолестеринемии: переедание животными жирами, избыточное потребление углеводов (избыток ацетата дают легкоусвояемые и быстро метаболизирующиеся углеводы – тростниковый и свекловичный сахар), при эмиоциональных перенапряжениях: возбуждение симпатической нервной системы ® мобилизация жира из депо ® поступление жирных кислот в печень ® синтез холестерина; при гипофункции щитовидной железы; при гипоксии (для распада Х в печени важно состояние окислительных процессов; при гипоксии ацетат больше превращается в холестерин и мало его поступает в цикл Кребса); при сахарном диабете (уменьшается ресинтез высокомолекулярных жирных кислот из ацетатоуксусной кислоты, много Х образуется путем восстановительного синтеза); при дискинезиях желчевыводящих путей (ДЖВП), запорах, снижении перистальтики кишечника – мало холестерина выводится; при снижении мышечной активности (обмен может остановиться на стадии образования ацетата). По мере старения все вышеперечисленные факторы имеют место.
В 40% случаев атеросклероз встречается без гиперхолестеринемии: изменение соотношения между a - и b - ЛП в сторону преобладания последних (сахарный диабет, увеличение уровня b - глобулинов крови – вакцинация, инфекции); снижение липолитической активности стенки сосудов: а) гипоксия, б) избыток поваренной соли тормозит влияние гепарина на липопротеиновую липазу, в) сахарный диабет и гипотиреоз, г) стресс – избыток катехоламинов тормозит активность липопротеиновой липазы; увеличение в субэндотелии сосудов уровня кислых мукополисахаридов и адсорбция на них b - ЛП и фибриногена: а) фибриноидное набухание при аллергии; б) гипертоническая болезнь, сахарный диабет; в) старение; г) активация эластаз, коллагеназ, протеаз ® дезорганизация коллагена. Гиподинамия, увеличение проницаемости сосудов (в единицу времени в стенку больше проходит b - ЛП ®адсорбция холестерина): а) аллергия (гистамин активирует гиалуронидазу); б) вегето – сосудистая дистония (развивается дистония сосудистой системы за счет быстрой смены возбуждения симпатической и парасимпатической нервной систем)
1. Концепции патогенеза атеросклероза
Условно все теории можно объединить в две концепции:
Плазменная (обменно-регулирующих нарушений), включающая в себя теории, в которых основную роль отводят изменениям, происходящим непосредственно в крови. Сосудистая (ангиогенная), включающая в себя теории, в которых основное внимание уделяют первичным дегенеративным изменениям в сосудистой стенке.
Плазменная концепция патогенеза атеросклероза
Среди многих входящих в эту концепцию теорий остановимся на следующих:
Инфильтративная теория, впервые предложенная Н.Н.Аничковым и его учениками. В основе ее лежит представление о том, что липиды постепенно инфильтрируют сосудистую стенку. Теория базируется на положении, согласно которому большая часть энергетических потребностей сосудистой стенки, особенно интимы и внутренней ее трети, восполняется за счет липидов крови, проникающих в стенку сосудов. В норме их избыток удаляется по лимфатическим сосудам. Но если липидов поступает очень много, то они накапливаются, возникает липидоз. После того, как было выяснено, что все липиды крови находятся в составе высокомолекулярных липопротеидных комплексов ( ЛП ), возникли новые представления. Теория, базирующаяся на проникновении через стенку сосудов и отложении в ней большого количества интактных ЛП. Было доказано, что ЛП в норме выходят в субэндотелиальное пространство через межэндотелиальные щели. Важно, что этот процесс может резко усиливаться при повышении величины артериального кровяного давления, при гиперхолестеринемии, при повышенном выделении катехоламинов в случае многочисленных стрессорных воздействий. Более того, оказалось, что гладкомышечные клетки артерий, лимфоциты, эндотелиоциты имеют на своей поверхности рецепторы, способные связывать молекулы ЛПНП. Причем, важную роль в этом процессе играют белковые части комплекса – апопротеины - b (апо-b) молекул ЛПНП. После связывания ЛПНП происходит их эндоцитозный захват, они поступают внутрь клетки, где подвергаются дальнейшим превращениям под влиянием лизосомальных ферментов. Глицерин, жирные кислоты используются для энергетических нужд, а высвободившийся холестерин практически не подвергается здесь превращениям и, в основном, идет на построение или восстановление клеточных мембран. Показано также, что он способен угнетать образование рецепторов и, тем самым, снижать уровень захвата клеткой новых молекул ЛПНП. Так осуществляется так называемый «регулируемый, рецептор – опосредованный» захват ЛПНП клетками. Однако в настоящее время большинство авторов считают, что этот путь в силу его регулируемости вряд ли способен приводить к избыточному накоплению ЛП и холестерина в клетках.
Макрофагальная теория
Эта теория базируется на том факте, что возможен и не регулируемый захват клетками ЛП и, в первую очередь, речь идет о ЛП с измененной химической структурой. Такой захват получил название « нерецепторный транспорт», «неспецифический эндоцитозный захват ЛПНП», « скевенджер-захват» (scavenger pathway). Он осуществляется клетками макрофагального типа, а так как он не регулируем, то может приводить к накоплению ЛП и холестерина в клетке. Показано, что эндотелиальные клетки сосудов обладают активностью, напоминающей таковую у макрофагов. Они способны по типу пиноцитоза - захватывать модифицированные по структуре ЛП. Причем часть ЛП подвергается различным биохимическим превращениям, а часть – выходит в субэндотелиальное пространство, давая начало образованию атероматозной бляшки. Важно, что каким бы образом молекулы ЛП не попадали в субэндотелиальное пространство (интиму артерий), они вступают в контакт с гладкомышечными клетками, захватываются макрофагами. Характерно, что наиболее активно захватываются именно ЛП с изменённой структурой (за счет, например, ацетилирования, гликозилирования, что встречается при диабете и пр.). Аналогично, как оказалось, захватываются макрофагами из крови и ЛПОНП. В макрофагах резко (в 20-200 раз) нарастает концентрация эфиров холестерина и они по своей морфологии становятся подобными так наз. «пенистым клеткам», образование которых в интиме сосудов является обязательным условием развития атеросклеротического процесса. Кстати, способность макрофагов захватывать модифицированные ЛП, можно рассматривать как проявление их защитной функции, направленной на поддержание гомеостаза во внеклеточной среде, на удаление всего чужеродного. Поскольку макрофаги могут практически «ненасытно» поглощать модифицированные ЛП, расщеплять их, аккумулировать значительные количества холестерина и его эфиров, то, превратившись в пенистые клетки и в конце концов погибая, они тем самым способствуют накоплению в интиме холестерина, что ведет к началу атеросклеротического процесса.
Аутоиммунная теория.
Она возникла после того, как в крови больных атеросклерозом были обнаружены аутоиммунные комплексы ЛП – антитело. Кстати, такие комплексы обнаруживаются у 70% больных ИБС. В качестве антигена эти комплексы обычно содержат ЛПНП или ЛПОНП. Предполагают примерно такую цепь событий. Против перегруженных жиром ЛПНП в организме могут образовываться аутоантитела, что приводит к формированию и циркуляции в крови комплексов ЛП – антитело при избытке антигена. Эти комплексы могут оседать на мембранах тромбоцитов, в результате возрастает адгезивная способность тромбоцитов к эндотелию сосудов; из тромбоцитов выделяются медиаторы, в частности серотонин, который повышает проницаемость стенки сосудов как для таких комплексов, так и вообще для ЛПНП, что и ведет к инициации атеросклероза. Говоря о причинах образования антител к ЛП, обычно имеют в виду два случая. а) Появление измененных (модифицированных) ЛП, имеющих аутоантигенные свойства. б) Первичный синтез клетками иммунной системы в силу каких-то причин аутоантител к нативным ЛП. Это может быть, например, при недостаточности Т-супрессорной активности в условиях гиперлипопротеинемии.
Тромболипидная теория.
Впервые свыше 100 лет тому назад К.Ракитянский высказал мысль, что в основе развития атеросклероза лежит образование фибрина и его накопление в стенке сосуда. В дальнейшем были получены данные, свидетельствующие, что фибрин действительно входит в состав атеросклеротической бляшки как обязательный компонент, и больше того, как правило, атеросклероз характеризуется активацией процессов свертывания крови. Выяснение роли тромбоцитов показало, что они не только принимают непосредственное участие в процессах свертывания крови в первую очередь за счет адгезии и агрегации при повреждении эндотелиельной выстилки сосудов, но и выделяют, например, митогенный фактор, запускающий процессы пролиферации клеток сосудистой стенки, а также тромбоксан, ускоряющий агрегацию новых порций тромбоцитов. Поскольку повреждение эндотелия способствует также усилению проникновения в артериальную стенку ЛП, то и возникла тромболипидная теория, объединяющая два одновременно протекающих процесса – образование тромба и липопротеидную инфильтрацию сосудистой стенки в единый, с помощью которого и объясняют патогенез начала развития атеросклероза. Однако, в настоящее время трудно сказать, является ли действительно тромбообразование обязательным условием развития атеросклероза, или оно просто ему сопутствует.