Кальций – фосфорно – магниевый метаболизм (стр. 2 из 4)

В гистологии данные органы называются околощитовидными или паратиреоидными.

Нижние паращитовидные железы возникают из того же третьего глоточного кармана, который дают начало и тимусу (см. выше), а верхние являются дериватами четвёртого глоточного кармана. Таким образом, у верхних и нижних полюсов каждой из долей щитовидной железы, вне капсулы последней, но под её фасцией, в норме, обнаруживается по одной паращитовидной железе.

Однако, топография данного эндокринного органа, быть может, наиболее изменчива среди всех эндокринных желез. У очень значительной части людей (более 10%) дополнительные паращитовидные тельца обнаруживаются по всему ходу эмбриональной миграции глоточных карманов: в том числе, в тимусе, переднем средостении, близ каротидных артерий. Они служат нередко источником эктопических гормонообразующих опухолей.

Паращитовидные железы — наиболее «молодое» органное открытие эндокринологов. Верхние наружные паращитовидные железы впервые описал шведский анатом И.К. Сундстрём, только в 1880 г.

Паращитовидные железы состоят из капсулы, стромы и недольчатой паренхимы, в которой представлены мелкие главные клетки двух подвидов: тёмные, содержащие секреторные гранулы и, вероятно, покоящиеся; и светлые — лишённые таких гранул и секреторно активные, последние также богаты гликогеном. В железе имеются также более крупные оксифильные клетки, появляющиеся, очевидно, путём трансформации главных в период пубертата и с возрастом всё более многочисленные. Оксифильные клетки рассматриваются как результат инволюции главных. Функция оксифильных клеток точно не известна доныне. По последним данным, парат-гормон может синтезироваться и в них.

Главные клетки обладают очень развитым гладким эндоплазматическим ретикулюмом (ГЭР), в оксифильных ГЭР представлен слабее. Оксифильные клетки богаты, а главные — относительно бедны митохондриями. Интересная особенность нормальной структуры паращитовидных желез — наличие в каждой из них большого количества жира, накапливаемого с возрастом (у пожилых — до 70% объема желез). При гиперплазии и опухолях количество жира в паращитовидных железах резко снижается.

Основной продукт паращитовидной железы — паратиреокринин (прежние названия — паратирин или парат-гормон). Структуру паратироидного гормона расшифровали в 1970 г. Х.Д.Найел и соавторы. Его выделяют главные клетки.

Парат-гормон — это пептидный регулятор, (рис. 2), состоящий из 84 аминокислот (молекулярной массой чуть более 9,5 кД).

Рис. 2. Структура парат-гормона и кальцитонина человека.

Парат-гормон возникает из препрогормона длиной в 131 аминокислотный остаток (молекулярной массой около 12,5 кД, синтезируется на полисомах), через стадию прогормона (90 аминокислот, образуется в ЭПР под действием клипазы), причем его процессинг модулируется ферментом фурином. Прогормон поступает за счет энергозависимого механизма в комплекс Гольджи, где протеолитический мембранно-связанный комплекс (триптическая клипаза) вычленяет из него активный гормон. Препрогормон кодируется в 11 -и хромосоме, а фурин — в 15-й. Оба экспрессируются совместно. Весь процесс синтеза и секреции (которая может происходить как в виде экзоцитоза специальных гранул, так и в безгранулярном режиме.) занимает около 30 мин., причём 15 мин. тратится на упаковку готового гормона в гранулы.

Паратиреоидная секреция активируется, в основном, в ответ на снижение концентрации ионизированного (свободного) кальцияв крови. Опосредованно, гиперфосфатемия также активирует паращитовидные железы, снижая концентрацию ионизированного кальция. Также, как кальций, но значительно слабее, на секрецию парат-гормона влияет и магний. Однако тяжелая длительная гипомагниемия парадоксальным образом подавляет секрецию парат-гормона, так как магний необходим самим паратиреоцитам для выделения их гормонов (см. ниже). Главные клетки располагают кальциевым сенсором — трансмембранным гликопротеином, вмонтированным в их плазматическую мембрану. Таким же сенсором обладают, кроме паратироцитов, С-клетки щитовидной железы и некоторые клетки мозга и почек. Этот рецептор кодируется в хромосоме 3, при повышении уровня экстрацеллюлярного ионизированного кальция он блокирует экспрессию генов гормона паращитовидных желез и ключевого фермента его активации. В настоящее время доказано, что выработка парат-гормона, преимущественно, регулируется invivoна посттранскрипционном уровне. При повышении уровня иона кальция в крови происходит стимуляция рецептора, активация пострецепторного Сq-белка и нарастание концентрации кальция в цитозоле, блокирующее функцию главных клеток. Мутации данного сенсора дают при гомозиготности тяжелый наследственный неонатальный гиперпаратиреоз, а у гетерозигот — доброкачественную семейную гипо-кальциурическую гиперкальциемию (см. ниже).

Кальциевый сенсор может модулировать не только быстрый выброс из клеток готового гормона. Установлено, что к кальцию чувствительны протеазы, разрушающие в норме около 90% образующегося паратиреокринина. Таким образом, изменяя их активность, кальциевый сигнал способен влиять на долговременный пул гормона, через скорость его разрушения. При избытке кальция возможна, практически, полная деградация парат-гормона в главных клетках под действием нейтральных кальций-зависимых протеаз, с секрецией его неактивных С-концевых пептидов.

Клетки паращитовидной железы вырабатывают также пептид, подобный паратиреокринину и закодированный в 12-й хромосоме геном, произошедшим, вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном предшественника.

Это убиквитарный пептид, к синтезу которого способны и многие апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также различные органы плода и взрослого — сосуды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочная железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора производитсязапределами собственно паращитовидных желез. Именно паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали ранее, ответственен за большую часть случаев эктопической продукции гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид имеет 141 аминокислоту, первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим аминокислотам парат-гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.

Так как его экспрессия — не редкость при многих апудомах и иных неопластических процессах, с избытком паратирокринин-подобного пептида связывают остеопороз, сопровождающий многие злокачественные новообразования. В норме у взрослых пептид не занят регуляцией кальциевого обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного полипептида приводит к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс. Пептид необходим для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хрящей. Большое значение имеет недавно открытый факт, что у животных и человека именно данный пептид обеспечивает трансплацентарный перенос кальция к плоду, захват кальция молочными железами и насыщение им грудного молока. В женском и, особенно, в коровьем молоке этого пептида исключительно много. Возможно, он как-то связан и с сокращениями матки.

Интересной особенностью данного биорегулятора служит его способность подавлять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его потенциальные антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что молочные ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии для улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор необходим для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М. Шёбек, Г.Дж. Стрюлер,1997).

Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза у больных с гипофункцией паращитовидных желез.

В дальнейшем изложении роль и функции паратиреокринин-подобного пептида больше не обсуждаются.

Дополнительно, стимулирующую роль в паратироидной секреции могут играть симпатические β-адренергические нервные воздействия и гистаминергические влияния на Н₂-рецепторы. Таким образом, регуляция паращитовидных желез осуществляется, насколько известно на данный момент, по парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется циркадный ритм паращитовидной активности, согласно которому акрофаза секреции парат-гормона наступает после восьми часов вечера. Секреция парат-гормона ночью втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток, имеет импульсный характер. У человека не обнаружено гипофизарных регуляторов секреции паращитовидных желез, но у рыб, которые не имеют отдельных паращитовидных телец, пролактин гипофиза и другой аденогипофизарный паратоподобный гиперкальциемический гормон выполняют функции парат-гормона. Интересно, что и у человека парат-гормон и пролактин имеют общие эффекты — например, оба стимулируют активацию витамина D. Имеются предпосылки к существованию гипоталамо-гипофизарной регуляции функций паращитовидных желез и у человека. Ведь паращитовидные железы и аденогипофиз близки по эмбриональному происхождению.

Благодаря вышеописанным механизмам, паращитовидные железы могут осуществлять срочные (выброс готового парат-гормона), отсроченные (синтез гормона denovo) и отдалённые (гиперплазия) аспекты реакции на гипокальциемию.

Активная форма витамина D - кальцитриол - подавляет экспрессию гена парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе. Этот эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемойкальцитриолом. Секреция готового парат-гормона ингибируется также через α-адренорецепторы