Время полувыведения парат-гормона из плазмы крови составляет 20-30 мин. и, насколько известно, он не имеет существенной связанной с белками плазмы фракции. Интактный парат-гормон подвергается протеолизу в паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на короткий амино-конпевой пептид, который высокоактивен (вся биологическая эффективность человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х аминокислотах М-конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах), и более длинный неактивный карбокси-концевой пептид. По некоторым данным, может образовываться также средний пептид. Печень поглощает и разрушает нативный паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды - продукты его деградации.
N-концевой пептид парат-гормона имеет очень короткий срок полувыведения из циркуляции (до 10 мин.), так как инактивируется клетками-мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется с мочой. С-кон-цевой пептид паратиреокринина длительное время циркулирует в крови и в норме на 60% выводится почками. При почечной недостаточности экскреция С-концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляется, он накапливается в крови и создаёт ложное впечатление гиперпаратиреоза, которое, однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически активного гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы определения парат-гормона, особенно — разработанные давно, основываются на применении антисывороток, опознающих его средний пептид или С-конец. Такие методы определяют неактивную форму гормона в сумме с активной. При диагностике нарушений, связанных с парат-гормоном, важно использовать методы, определяющие содержание интактного гормона или же применять двойное определение — с антителами против как N-концевого, так и С-концевого пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина обладают определённым патофизиологическим действием и расценивались, отчасти - преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».
Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К.Клеемен, Ч. Клеемен,1981).
Парат-гормон (как и его аналог паратиреокринин-подобный полипептид) оба взаимодействуют с гликопротеидным рецептором на клетках-мишенях, принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор кодируется в хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен рецептору кальцитонина (см. выше). Пострецепторная передача от этого рецептора осуществляется с участием циклонуклеотид-протеинкиназного посредника, а также фосфолипазы С, инозит-фосфатидов и кальция. Дефект данного рецептора приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайта. Рассматриваемые здесь рецепторы в изобилии представлены в костях и почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значение имеют не прямые, а кальцитриол-опосредованные эффекты парат-гормона.
Для понимания механизмов действия парат-гормона и патогенеза нарушений кальций-фосфорного гомеостаза полезно вспомнить основы гистофизиологии костной ткани, которая служит главной мишенью кальций-фосфорорегулирующих гормонов.
Кость состоит из так называемых основных многоклеточных единиц ремоделирования, ответственных за локальные формообразование и местные концентрации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток — остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами парат-гормона и ответственны за отложение органического остеоида и его последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый ими энзим — щелочная фосфатаза. Минерализация обеспечивается при участии минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов, которые содержат остатки α-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К ним относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий белок.Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от витамина К. Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает скорость остеогенеза.
Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти фиксаторы кальция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая себя минерализованным остеоидом, остеобласты превращаются в остеоциты, цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы канальцы остеоида связанные с соседними остеоцитами. Остеоциты участвуют в локальной перилакунарной деструкции кости и могут влиять на быстрые колебания уровня кальция в крови. Однако, основную остеолитическую функцию в единицах ремоделирования кости выполняют потомки моноцитов — гигантские многоядерные макрофаги костей — остеокласты. Остеокласты перемещаются и образуют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа (Дж.Хоушип, 1820), активный слой, прикрепляясь через специальный адаптер - αvβ3-интегрин - к остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофрированной каёмке коллагеназу и маркерный фермент — кислую фосфатазу, лизируя минерализованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого, с помощью специальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II типа, ими локально создаётся зона кислого рН=4 (М.Ф.Холик и со-авт., 1994). Молодой неминерализованный остеоид устойчив к их действию. Повреждённая кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую. Молодые остеокласты имеют рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на зрелых остаются лишь последние. Нет у них и рецепторов кальцитриола. Дифференцировка остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и парат-гормона.
Остеобласты и остеокласты функционируют согласованно, что приводит к обновлению всего кальция костей за период, примерно, в 5-6 лет. Рост костей в длину зависит от энхондрального образования костной ткани на месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго окостенения.
Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ, пролактин, инсулин и андрогены способствуют синтезу остеоида. Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную реабсорбцию кальция, способствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредованно через главные регуляторы кальциевого обмена, так и непосредственно.
Мощными паракринными стимуляторами остеогенеза служат различные факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины, такими паракринными регуляторами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксин и интерферон-7.
Но решающей остаётся регуляция с помощью кальцитонина, кальцитриола и парат-гормона.
Пират-гормон способен осуществлять в организме следующие эффекты, определяющие ход вышеописанных процессов:
¨ стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-гормона. Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
¨ активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей (НА. Барникот, 1948). Гормон способствует появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют костное вещество, а также, в более отдалённые сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулирует перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показано, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, парат-гормон, через остеобластические рецепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких концентрациях гормона преобладает стимуляция остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз парат-гормона оказывают анаболический эффект на костную ткань.
В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и остеолиза, с преобладанием последнего показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол действует синергично с паратиреокринином. а 24,25-дигидроксивитамин D (секальциферол) стимулирует остеогенез.
¨ Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках. Причина этого — повышение эффективности реабсорбции кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсолютной величине менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.
¨ Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон способствует развитию выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным антагонистом и частичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.
¨ Увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично, но, вдобавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.
¨ Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор, стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повышает кровяное давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.