эза или посредством распада незрелых клетое красного ряда).
Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунто-
вый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного обо-
рота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве ис-
точника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие
неэффективного эритропоэза.
При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная
анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при
более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо-
жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный
распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос-
- 56 -
шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышени-
ем неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги-
пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина
является причиной подъема неконъюгированного билирубина в
крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и на-
рушение конъюгации билирубина являются причинами хронической
неконъюгированной гипербилирубинемии.
Нарушение поглощения печенью билирубина.
Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать
в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее час-
тым нарушением поглощения билрубина в печени является синд-
ром Жильберта.
Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха).
Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю-
щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми-
ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).
Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины
болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время
2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает
желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблю-
дается только в связи с ограничениями питания, например,
после операций. Гистология печени, за исключением сходного с
липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий.
Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как
правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа-
ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают-
ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый
подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли-
тельного голодания в течении 48 часов (90).
Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), ко-
торая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и
также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у
больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению не-
конъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты
печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно
нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром-
сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не-
- 57 -
конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе-
ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе-
чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак-
тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).
Нарушение печеночной конъюгации билирубина.
В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два
других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный
билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос-
татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг-
лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности
этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).
Физиологическая желтуха новорожденных.
Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м
и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован-
ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере-
ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный
должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро-
нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза
только через несколько дней после рождения обнаруживает пол-
ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас-
тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре-
менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением
неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и,
таким образом, к ядерной желтухе.
Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити-
ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от-
сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор-
мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об
изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом,
об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро-
нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече-
ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с
чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу-
ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво-
ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что,
как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в
- 58 -
течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от
типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру-
бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше-
ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело;
концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат
между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс-
твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами
вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо-
жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина
в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ
(ферментопатические гипербилирубиненемии)
Наследственные печеночные нарушения секреции
конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции
в печени для конъюгированного билирубина относятся:
1. синдром Дабин-Джонса;
2. синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту-
ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес-
ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби-
ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного
пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена
отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в
незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент
обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад-
реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре-
налина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в
пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация
билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85
мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием
конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро-
ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного
- 59 -
билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в
плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или
уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени,
как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро-
ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче-
ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных
также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави-
ло, желчный пузырь не виден (36).
По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били-
рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в
желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер-
вичный дефект транспорта органических анионов в области
мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных
белков.
Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту-
рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон-
центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском
возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи-
вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу-
ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-
сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с
помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно
введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,
но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф-
лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения
бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции
красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко-
торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется
аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог-
лощения билирубина и других органических анионов.
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу.
Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе
заболевания играют роль:
1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих неп-
рямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепато-
- 60 -
цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и
У.
2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы.
3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепа-
тоцита.
Клинические варианты синдрома Жильбера:
1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в
период полового созревания.
2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после
перенесенного вирусного гепатита.
СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА
Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуро-