обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве-
ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2.
образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-
- 65 -
вание нормальных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи-
ваемых печенью продуктов метаболизма.
К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи-
ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч-
ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр-
ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери-
ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не-
достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо-
зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе-
риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где
оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз-
действия не ясен.
Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.
В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани-
ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так-
же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза-
ми). После кишечного всасывания происходит окончательное
обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают-
ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через
почки.
При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени
ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони-
жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой
стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного
NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности
при циррогзе печени также вследствие окольного течения бога-
той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис-
темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес-
кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени
тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге-
матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит
к сдвигу равновесия диссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован-
ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если
- 66 -
значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам-
моний проникает в ткань мозга.
Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии
следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе,
причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор
однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака
в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю-
тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю-
тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может
или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония,
например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе-
реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с
помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит
в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево-
дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей
стороны, также является нейротрансмитером (30).
На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое
воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем,
что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может
иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд-
риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой
стороны, это происходит посредством увеличенного образования
глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь-
ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге-
матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при
циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло-
ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес-
ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных
нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты
обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.
Печеночная энцефалопатия вследствие
образования ложных нейротрансмиттеров
Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается
изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических
аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение
содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и
- 67 -
валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда-
ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии
(стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино-
кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн-
цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече-
ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати-
ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото-
рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин
(рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси-
геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа-
мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин
вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры
фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот-
рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад-
реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к
неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает-
ся печеночная энцефалопатия (26).
В качестве терапевтического последствия этой гипотезы
возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено
внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения
печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво-
димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс-
портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным
при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова-
тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного
образования нормальных нейротрансмиттеров
Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие
повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе-
ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.
Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень
ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается
и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали-
ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата
для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об-
разом он становится ответственным за патогенез печеночной
энцефалопатии.
- 68 -
Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об-
разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia
coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при
недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного
клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в
больших количествах. В мозгу при недостаточности печени
предполагается большое число рецепторов для ингибиторно
действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет-
ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом
может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе-
ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).