2. Облучение.
3. Инфекция. На первом месте стоит вирусная инфекция. Все больше экспериментальных данных в пользу доказательства, что большая часть идиопатических апластических анемий связана с вирусным поражением стволовых клеток. Например - вирус гепатита В ( одним из осложнений вирусного гепатита В является развитие апластической анемии). Речь идет не о прямом повреждающем действии вируса гепатита В, а о том что вирус является пусковым механизмом Т-клеточного супрессорного и киллерного иммунитета, направленного на стволовые клетки предшественницы миелопоэза.
4. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.
Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки предшественниц миелопоэза большое значение в патогенезе апластической анемии имеет иммунологический конфликт. Отсюда и терапия ( во многом она иммуносупрессивная).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.
Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленная аплазией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластической анемии отмечается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Отсюда клиника: тромбоцитопения проявляет себя геморрагическим синдромом , который проявляется спонтанно - некупируемыми маточными кровотечениями, геморроидальными кровотеченими, желудочными кровотеченими, кровоточивостью из десен; спонтанно возникшими кровоизлияниями на слизистой губ, языка.
Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку. Массивные кровоизлияния в сетчатку бывают причиной полной слепоты больного с апластической анемией. Степень геморрагического синдрома может быть разной ( вплоть до кровоизлияний в мозг).
Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, которая может быть бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевы в кожу , другие органы. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитная флора, которая при гранулоцитопении возникают проявления язвенного поражения слизистой. У больного нет сегментов, ни из чего образовываться гною, а микробы обладают протеолитическими ферментами, то есть ангина у таких больных как правило некротическая.
Антибактериальная терапия назначенная неправильно у таких больных часто приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсис и др.
Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев, элементы микроцефалии, нарушения развития скелета.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная анемия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения (нейтропения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до полного исчезновения тромбоцитов из крови. Анемия чаще нормохромная и макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%. В ряде случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и эритропоэтина, так как продукция эритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему не чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60 мм/ч.
При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при гистологическом исследовании отмечают замещение гемопоэтической ткани жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят в разных местах, то она не отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии обнаруживают островки кроветворения (горячие карманы), содержащие двуядерные и многоядерные эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного мозга.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями сопровождающимися панцитопенией, потому что клиническая картина у всех больных с панцитопенией будет одинакова.
· Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальной дифференцировки, в то время как костный мозг богат элементами. При пункции костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в отличие от острого лейкоза будет нормальное или чуть увеличенное количество бластов, и уродливые формы тромбопоэза, эритропоэза и т.п. В горячих карманах при апластической анемии могут также наблюдаться уродливые формы бластов, и если при аспирации костного мозга попали в горячий карман, то отличить эти заболевания невозможно, поэтому в данном случае важна трепанобиопсия. Существует также метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у больного с апластической анемией роста колоний нет), а у больного с МДС будет бурный рост колоний ( колонии неполноценны).
· Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэз замещается метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. В этом случае делать билатеральную трепанобиопсию гребешков подвздошной кости (больше вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).
· Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины нужны для синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза. Есть клинические особенности у таких пациентов: гранулоцитопения не на столько выражена, чтобы давать такую клинику как некротическая ангина, у таких больных как правило не бывает геморрагического диатеза. При сомнении надо делать стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).
· Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будет отмечаться положительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционная проба, нормальное количество мегакариоцитов в костном мозге.
· Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии. При апластической анемии нет признаков внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.
ЛЕЧЕНИЕ.
Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степень тяжести апластичекой анемии по составу периферической крови.
Выделяют тяжелую форму апластической анемии при которой количество ретикулоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее 0.5 млрд. на литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерий Коммита. Пациенты с тяжелой формой как правило не отреагируют на иммуносупрессивную терапию, или если отреагируют то кратковременно, и будет все равно рецидив, то есть прогноз неблагоприятен, если не сделать пересадки костного мозга. Как правило трансплантацию производят от HLA-родственного донора (sibling). Операция трансплантации костного мозга является самой дорогостоящей в медицине вообще и каждый больной таким образом лечится регистрируется в международных регистрах. Погибают больные в основном в течение первого года ( причины - это скорее всего неприживление трансплантата, или тяжелая реакция на трансплантат). Полное выздоровление составляет 60%, а у детей 80%. Чем старше пациент тем более выражена реакция на трансплантат, и тем больше риск осложнений, и ниже выживаемость.
В последнее время стали использовать в качестве доноров отца или мать ( идеально НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев). Период восстановления длится до 2 лет.
При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивная терапия.
· Антилимфоцитарный иммуноглобулин ( выпускается институтом переливания, производства США, Франции).
· Циклоспорин А. (Сандинум).
· Метипред (гормон).
· Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтические факторы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкомакс, фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкоген , фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.
Осложнения при пересадке: синдром Иценко-Кушинга, хроническая и острая реакция на трансплантат. Первые проявления на стопах, кистях - от покраснения до отслойки.
Парциальная аплазия.
· Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует. Анемия Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).
· Приобретенная - хронические и острые.
1. Идиопатическая.
2. Ассоциированная с лимфомами.
3. Острая парциальная аплазия связанная с вирусами (чаще всего парвовирусы).