Из осмотических диуретиков используют маннитол и мо чевину.
Маннитол (ОММ 182), шестиатомный спирт, фильтруется в клубочках, но мало реабсорбируется в канальцах. Его назначают для внутривенного введения или приема внутрь. В последнем случае он вызывает осмотическую диарею,
Мочевина (ОММ 60). После приема мочевины увеличива ется ее профильтрованное количество. Уровень ее в крови повышается, но это само по себе не имеет существенного клинического значения. Внутривенное введение мочевины в виде 30% раствора способно временно с н и з и т ь в н у т р и ч е р е п н о е д а в л е н и е, но при этом требуется тщательный контроль как за применением препарата, так и за состоянием больного. Очевидно, неразумно использовать мочевину у больных с почечной недостаточностью.
КСАНТИНОВЫЕ ДИУРЕТИКИ
Фармакологические свойства ксантиновых производных (теофиллин, теобромин и кофеин) обсуждаются в других раз делах. Эти препараты оказывают слабое мочегонное действие и с этой целью не применяются. Они ингибируют всасывание натрия, хлора и воды в почечных канальцах и несколько повышают диурез. Теофиллин [в виде аминофиллина (эуфиллин)] используют для усиления клубочковой фильтрации вследствие его действия на сердце, в результате чего увели чивается почечный кровоток.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
Карбоангидраза ускоряет реакцию между двуокисью углерода и водой с образованием угольной кислоты:
CO2 + H20 = H2CO3+ Н+ + НСОз-
которая без фермента протекает медленно. Эта реакция лежит в основе процесса образования кислоты и секреции щелочи. В больших количествах карбоангидраза содержится в слизистой оболочке желудка, поджелудочной железе, в тка нях глаза и почках. В клетках проксимальных канальцев почек она обеспечивает продукцию ионов водорода, которые в канальцевой жидкости обмениваются на натрий, что приводит к его сохранению в организме. Угольная кислота, образованная в канальцевой жидкости из водородных ионов и бикарбоната, метаболизируется карбоангидразой на внутрен ней поверхности канальцевых клеток. Ингибирование карбо ангидразы приводит к уменьшению количества ионов водоро да, поэтому натрий и бикарбонат остаются в канальцевой жидкости. В результате в моче повышается уровень натрия бикарбоната и она приобретает щелочную реакцию. Увели чение экскреции натрия ведет к усилению диуреза. Более того, повышение градиента натрия в дистальных канальцах, в которых он обменивается на калий, сопровождается поте рями последнего. Толерантность развивается быстро, так как длительная потеря бикарбонатов сопровождается метаболи ческим ацидозом, в результате чего и без участия карбоангидразы в канальцевую жидкость поступает достаточное количество водородных ионов. В этот период диурез прекращается, поэтому ингибиторы карбоангидразы эффективны только при лечении прерывистыми курсами; в качестве салуретиков они не имеют клинической ценности. Однако в медицине они не утратили полностью своего значения.
Во-первых, они понижают внутриглазное давление. Это действие не связано с мочегонным эффектом, так как тиази ды могут даже несколько повышать внутриглазное давление. Образование внутриглазной жидкости – процесс активный, для него необходимы ионы бикарбоната, которые обеспечива ются карбоангидразой. Ее ингибирование сопровождается уменьшением образования внутриглазной жидкости и сниже нием внутриглазного давления. Это действие местное и не зависит от изменений кислотно-основного равновесия в дру гих средах организма. Толерантности к этому эффекту не развивается.
Во-вторых, ингибиторы карбоангидразы используют для профилактики острой высотной болезни. Это состояние раз вивается у неадаптированных лиц на высоте, превышающей 3000 м, особенно при быстром подъеме на нее и высоком напряжении. Симптомы могут варьировать по выраженности от тошноты, слабости и головной боли до отека мозга и легких. На большой высоте гипервентиляция в ответ на снижение напряжения кислорода уменьшается вследствие развива ющегося алкалоза. Применение ингибитора карбоангидразы обосновано, так как возникающий при его использовании метаболический ацидоз усиливает активность дыхательного центра, что позволяет поддерживать достаточное напряжение кислорода. При исследовании двойным слепым методом у альпинистов, принимавших ацетазоламид, симптоматика, связанная с кислородной недостаточностью и снижением атмосферного давления, была менее выражена, чем у принимавших плацебо.
Ацетазоламид (Диамокс) выпускается по 250 мг для приема внутрь и по 500 мг для инъекций. Используется довольно часто. Препарат легко всасывается в кишечнике и элиминируется только почками. Его t, составляет 3ч. Он накапливается в эритроцитах.
При острой застойной глаукоме ежедневно в несколько приемов принимают по 250–1000 мг препарата, но не менее 250 мг одномоментно. Для профилактики острых нарушений состояния при подъемах на большую высоту рекомендуется на ночь принять 500 мг его в медленно высвобождающей форме. Ацетазоламид используют также при эпилепсии и периодическом параличе. Побочные эффекты встречаются нечасто. Изредка развиваются парестезии, сонливость, лихорадочное состояние, сыпи и дискразия крови. Препарат не рекомендуется применять у больных с печеночной недостаточностью, так как иногда он может провоцировать развитие комы. Могут образовываться камни в мочевыводящей системе, что, возможно, обусловлено уменьшением растворимости кальция мочи, так как уровень цитрата в ней снижается.
Ингибирование карбоангидразы вне почек не сопровождается существенными изменениями в организме. Так, не сколько снижается секреция кислоты в желудке, но клини ческого значения это не имеет.
Дихлорфенамид (Даранид) близок к ацетазоламиду.
КАТИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ
Явление ионного обмена было открыто в середине XIX века, когда было высказано предположение о возможности, потерь аммония из натуральных удобрений. Было установле но, что при прохождении раствора сульфата аммония через колонку с почвой на ее дно осаждается кальция сульфат. Это явление вызвало удивление, так как электролитическая дис социация солей в те времена была еще не известна. Катионо обменные смолы можно использовать для выведения катионов (например, натрия, калия) из содержимого кишечника. Не будучи диуретиками, они вошли в клиническую практику вначале как часть длительно действующих диуретиков и средств для предупреждения отеков. Затем они были заменены современными препаратами. В настоящее время их ис пользуют в основном при гиперкалиемии.
Смолы представляют собой агрегаты больших нерастворимых молекул, несущих фиксированные отрицательные заряды, которые могут обратимо связывать катионы. Положительно заряженные ионы могут обмениваться с катионами в жидкой окружающей среде в соответствии с их природным сродством, которое для катионов уменьшается в следующем порядке: CawMgoKoNH4)NawH.
Одна из основных сложностей в применении ионообменных смол состоит в отсутствии специфичности, а в клинических условиях, как правило, требуется устранить только строго определенные ионы.
При гиперкалиемии можно использовать внутрь или в клизмах смолу полистирена сульфоната. Она препятствует всасыванию калия, не только поступающего с пищей, но и секретируемого. слизистой оболочкой кишечника (обычно он реабсорбируется в нем). Смолу, высвобождающую натрий (Резониум А), не назначают больным с почечной или сердечной недостаточностью, так как у них может увеличиться количество натрия в организме. Высвобождающая кальций смола (Кальция резониум) может вызвать гиперкальциемию, поэтому ее не назначают при множественной миеломе, метастатической карциноме, гиперпаратиреозе и саркоидозе. Обычно доза препарата составляет 15 г в течение 3–4 дней при приеме внутрь и 30г для ректального введения. Желательно, чтобы препарат, введенный в виде клизмы, задерживался в прямой кишке в течение 9ч, что часто не представляется возможным.
ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ
Выбор препарата. Обычно желательно, чтобы больной принимал препараты внутрь, чему удовлетворяют тиазидовые диуретики, однако петлевые диуретики с более коротким периодом действия имеют свои преимущества. При необходимости получить быстрый и выраженный эффект можно назначить для приема внутрь фуросемид или буметанид, а в срочных ситуациях их вводят внутривенно или внутримышечно. Спиронолактон применяют только в комбинации с другими диуретиками, когда они недостаточно эффективны. Выбор диуретика может зависеть от высокого уровня солей мочевой кислоты в сыворотке.
Комбинирование диуретиков. Не рационально комбинировать два диуретика, близких по структуре. Сочетание препаратов разной структуры, как правило, обеспечивает аддитивный эффект или они потенцируют действие друг друга. Однако при лечении мощнодействующими диуретиками, такими как фуросемид, буметанид или этакриновая кислота, не требуется использование других препаратов, хотя в сочетании с ними можно назначать триамтерен, амилорид или спироно лактон как для уменьшения потерь калия, так и для усиления натрийуреза при их длительном применении. При гипераль достеронизме используют спиронолактон.
Терапевтическая эффективность. Мощнодействующие петлевые диуретики вызывают настолько выраженный диу рез, что эффективны при остром отеке легких, но при лечении ими может наступить коллапс вследствие быстрой потери большого объема внеклеточной жидкости.
Поскольку больные могут бесконтрольно принимать препараты внутрь, не исключено развитие передозировки. Ранними ее признаками бывают постуральные явления в форме головокружения (гипотензия), связанные с уменьшением объема крови и повышением в ней мочевины в результате снижения скорости клубочковой фильтрации, затем нарушается электролитное равновесие.