ЛЕКЦИЯ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ. 2 СЕМЕСТР. 5 КУРС.
ЛЕКЦИЯ №2.
ТЕМА: АГРАНУЛОЦИТОЗ. ПАРЦИАЛЬНАЯ АПЛАЗИЯ. МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ.
Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, описанный впервые в 1922 году Шульцом. Агранулоцитоз был описан реакция на амидопирин. Данное состояние характеризуется полным или практически полным исчезновением нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови (1.2 - 1.7 тысячи) и инфекционными осложнениями. Смертность составляет от 3 до 36%. Частота встречаемости 1 на 1200 человек. Интересно отметить, что агранулоцитоз чаще болеют женщины, старше 40 лет.
Этиология.
· медикаменты (60%). Агранулоцитоз могут вызвать примерно 300 препаратов. Чаще всего вызвает развитие агранулоцитоза:
· пиразолоновый ряд ненаркотических анальгетиков (анальгин, бисептол и др.). данные препараты вызывают агранулоцитоз гаптенового генеза. Необходимо учитывать, что агранулоцитоз развивается независимо от дозы препарата.
· сульфаниламиды и антибиотики
· противотуберкулезные препараты
· снотворные
· транквилизаторы
· вакцины
· цитостатики. Однако при приеме цитостатиков мы ожидаем развитие агранулоцитоза, который является закономерной реакцией на данную терапию. Эффект от цитостатической терапии напрямую связан с дозой.
· химические вещества (бензин, бензол, алкоголь)
· вирусные инфекции (гепатиты, грипп, инфекционный мононуклеоз). Кроме того инфекция протекает с аллергическим компонентом и является предрасполагающим фактором к развитию агранулоцитоза.
· идиопатический (нет явной причины).
Острый агранулоцитоз. Бывает двух вариантов - 1)миелотоксический (вследствие воздействия цитостатических препаратов, ионизирующего излучения, когда оказывается прямое действие на клетки гранулопоэза, и на стволовую клетку предшественницу гранулопоэза) и 2)аутоиммунный.
Среди аутоимунных агранулоцитозов выделяют:
· симптоматические, то есть агранулоцитоз (является симптомом какого-либо заболевания - синдром Фелти - это вариант ревматоидного полиартрита, при котором кроме суставного синдрома имеется спленомегалия и агранулоцитоз, вследствие гиперспленизма).
· Приобретенные аутоиммунные агранулоцитозы, как правило, гаптенового генеза. В этом случае лекарственный препарат сам по себе не обладающий миелотоксическим эффектом начинает играть роль гаптена, при этом провоцируя выработку клона лимфоцитов, обладающих киллерным действием на клетки миелоидного ростка, в частности на клетки миелопоэза. К этим препаратам относятся препараты, которые широко используются в клинической практике - анальгетики (анальгин, баралгин, пенталгин), сульфаниламиды (бисептол), противодиабетические препараты, антитиреоидные препараты (мерказолил), хлорамфеникол (левомицетин).
Дадим сравнительную характеристику аутоиммунному и миелотоксическому агранулоцитозу.
| Признак | аутоиммунный (иммунный) | миелотоксический |
| Уровень поражения клеток | различный (могут поражаться ранние клетки, могут поражаться зрелые или созревающие клетки). Однако, чаще антитела образуются к зрелым клеткам. | Погибают пролиферирующие, ранние клетки. Зрелые клетки некоторое время циркулируют в крови. |
| Поражение ростков | антитела направлены только на нейтрофилы | Трехростковый |
| Скорость развития агранулоцитоза | очень быстро (часы), так как сразу погибают зрелые клетки | развивается через несколько дней |
| Выход из агранулоцитоза | быстрый | минимум 2 недели |
| Связь с дозой воздействия | не связан | напрямую связан с дозой |
| Сохранность ранних клеток | сохранены | снижаются в первую очередь |
| Механизм развития | гибель клеток происходит под действием антител. В этом случае лекарство является гаптеном. Происходит лизис нейтрофилов. Если участвует комплемент, то идет комплексное иммунное повреждение, то есть образование циркулирующих иммунных комплексов. Пример: если здоровому человеку ввести плазму больного , то у него разовьется агранулоцитоз. | Происходит нарушение внутриклеточного метаболизма и нарушение пролиферации. |
| Факторы, вызывающие агранулоцитоз | развивается на фоне системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит), хронический гломерулонефрит, миелома, лимфома. | Чаще всего вызывает аминазин (прямое токсическое воздействие), цитостатики, мерказолил (однако при его приеме имеет место неблагоприятный статус больного), левомицетин ( в данном случае важен генетический фон). Может быть индивидуальная идиосинкразия (ферментные дефекты врожденного характера: это касается самих гранулоцитов). Может быть нарушение метаболизма лекарств из-за дефекта печеночных клеток, нарушения выведения продуктов метаболизма лекарственных веществ из-за патологии почек. |
Редко встречается циклическое течение (циклическая форма агранулоцитоза): 3-4 дня агранулоцитоз, затем перерыв 21 день, а потом опять все повторяется. Патогенез не ясен. Вероятен иммунный компонент.
Рецидив агранулоцитоза свойственен для всех форм, однако, механизмы рецидивов не всегда ясны.
Необходимо делать стернальную пункцию, чтобы знать состояние ростка.
Клинико-гематологическая картина агранулоцитоза.
Главное клиническое проявление - инфекционное заболевание, интоксикация.
Формы агранулоцитоза:
· острейший, молниеносный агранулоцитоз
· острый агранулоцитоз
· подострый агранулоцитоз при затяжном течении
· рецидивирующий
· циклический
Тяжесть инфекционных осложнений определяется длительностью агранулоцитоза. Глубина агранулоцитоза: о-нейтрофилов - инфекция развивается впервые дни; 0.3 - 0.5 на 109/л - тяжелая инфекция без некрозов; 0.5 - 0.75 на 109 (1000 лейкоцитов) - инфекции может не быть впервые 2 недели.
Начало агранулоцитоза: острое и быстрое развитие симптоматики. Иногда может быть продрома. Развивается лихорадка, головная боль, озноб, слабость, боль при глотании. Инфекции слизистых входных ворот - ангина, стоматит. Также характерно развитие пневмонии и поражение кишечника, что ведет к развитию сепсиса. Иногда развиваются деструктивные некротические инфекции, абсцессы легкого. С хирургическим вмешательством не торопиться, так как гноя нет!. Может быть:
· некротическая энтеропатия, которая характеризуется схваткообразными болями в животе, диареей, метеоризмом, интоксикацией. В илеоцекальной области - плеск, урчание. Данная патология часто развивается при цитостатическом агранулоцитозе.
· ишемический энтероколит
· язвенно-некротический энтероколит
· геморрагический энтероколит
· перфорация с перитонитом и шоком. Клинические проявления не очень яркие (боли летучие, симптомы раздражения брюшины слабые).
Поражение органов дыхания. Скудная физикальная и рентгенологическая картина пневмонии. Хрипов нет, несколько ослаблено дыхание. Нет инфильтрации на рентгене, так как нет субстанции (нейтрофилов).
Сердечно-сосудистая система: развитие гипотонии или шока.
Также нарушается функция почек. Увеличиваеются лимфатические узлы около очага инфекции. Часто развивается токсический гепатит (к развитию гепатита, как правило, ведет прием циклофосфана, мерказолила, аминазина). Имеет место увеличение селезенки.
Гемограмма.
Резко снижено количество нейтрофилов. При дальнейшем развитии агранулоцитоза снижается количество эозинофило и базофилов. Остаются лимфоциты. При выходе из агранулоцитоза появляются моноциты, единичные миелоциты, зрелые гранулоциты. За неделю гемограмма приходит к норме.
Аутоиммунный агранулоцитоз: количество лейкоцитов 1-2 на 109/л за счет лимфоцитов и единичных гранулоцитов. Часто развивается анемия, тромбоцитопения. Характерны морфологические и функциональные изменения лейкоцитов: токсическая зернистость, пикноз ядер, нарушение фагоцитоза, уменьшение содержания гликогена, липидов и ферментов.
Костный мозг: изолированное нарушение гранулоцитопоэза: может быть несколько вариантов нарушения:
· депрессия гранулоцитов зрелых + омоложение. Такая ситуация наблюдается при входе , или выходе из агранулоцитоза.
· депрессия гранулоцитов. Нет клеток в костном мозге и на периферии. Есть лимфоциты и плазменные клетки. Это характерно для тяжелого агранулоцитоза
· при миелотоксическом агранулоцитозе - подавление мегакариоцитарного и эритроцитарного ростков, ранние гранулоциты, подавлены. Через 2 недели - нормализация до высокого бластоза ( более 10-20%), часто наблюдается промиелоцитарный костный мозг.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
· Если у пациента отмечается некротическая ангина то можно подумать о трех вариантах - острый агранулоцитоз, апластическая анемия, острый малопроцентный лейкоз. В клиническом анализе крови сниженное количество лейкоцитов, относительный лимфоцитоз. При апластической анемии, в отличие от агранулоцитоза, в клиническом анализе крови находят панцитопению. При остром лейкозе наряду с анемией и тромбоцитопенией может быть лейкопения, или лейкоцитоз и бластемия.
· Инфекционный мононуклеоз. Очень похожа клиника - высокая лихорадка, часто некротическая ангина, но при объективном исследовании можно обнаружить признаки лимфопролиферации, потому что при инфекционном мононуклеозе будет лимфоаденопатия задних шейных узлов, небольшая спленомегалия, гепатомегалия, иктеричность склер.
· острая лучевая болезнь
· метастазы в костный мозг
· пневмония и другие тяжелые инфекции
· гиперспленизм
· коллагенозы
· туберкулез
· малярия
· брюшной тиф
· СПИД
· семейная нейтропения
ЛЕЧЕНИЕ.
Времени от созревания от стволовой клетки до сегмента требуется 2 недели. Если пациента изолировать (помещение пациента в стерильную боксированную палату) и обеспечить санацию желудочно-кишечного тракта, и держать под контролем возможные очаги вторичной инфекции, с ним ничего не надо делать, он сам выйдет из этого состояния в среднем через 2 недели.