В стадии изучения находится заболевания, в основе которых лежит недостаточность механизмов восстановления измененной молекулы Д.Н.К.
Генная мутация может привести к развитию иммунодефецитных болезней (аплазия вилочковой железы в сочетании агаммагло-булинемией). Причиной аномальной структуры гемоглобина является замена в молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина.
Известен ряд мутаций генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови.
Генные мутации могут быть причиной нарушения транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Они связаны с нарушением функций мембранных механизмов и с дефектами в некоторых системах.
Если мутация на генном уровне возникает при действии различных физических, химических, биологических факторов, то это называют мутагенезом. Основой мутации являются первичные повреждения в молекуле Д.Н.К.
§4. Генетика пола.
В кариотипе человека из 46 хромосом 44 одинаковы у всех особей, независимо от пола (эти хромосомы называют аутосомами), а одной парой хромосом, называемых половыми, женщины отличаются от мужчин. Это общебиологическая закономерность для всех живых организмов, размножающихся половым путем. У женщин 2 половые хромосомы одинаковы (гомологичны), из называют X-хромосомами. У мужчин пара половых хромосом представлена гетерохромосомами, так как они неодинаковы: одна из них X-хромосома (т.е. такая же, как у женщин), другая У – хромосома. В основе определения пола у человека лежит хромосомный механизм, реализующийся в момент оплодотворения. Поскольку у женщин половые хромосомы одинаковы, то каждая яйцеклетка несет Х-хромосому, такой пол называют гомогаметным. У мужчин в процессе гаметогенеза формируется два типа гамет в равной пропорции: Х – сперматозоиды и У – сперматозоиды. Это биологическая закономерность, обусловленная механизмом мейоза. Мужской пол называется гетерогаметным. Хочется отметить, что теоретически соотношение полов должно быть 1:1. Это статистическая закономерность, обеспечиваемая условием равновероятной встречи гамет. Пол будущего потомка всегда определяет гетерогаметный пол (т.е. мужской). При патологии не расхождения половых хромосом в гаметогенезе решающим фактором в определении пола у человека является наличие У – хромосомы или ее фрагмента. В таких случаях при любом числе Х–хромосом будет формироваться мужской пол. В случае отсутствия У-хромосомы или ее фрагмента будет формироваться женский пол (табл. 1).
Таблица 10.
Хромосомный механизм определения пола у человека в норме и при нерасхождении Х-хромосом
| Х | Трисомия по Х-хромосоме | Шерешевского-Тернера | |
| Нормальный мужчина | Синдром Клайнфельтера | УО гибнет на эмбриональном уровне |
В настоящее время принято различать следующие уровни половой дифференцировки:
1. Хромосомное определение пола – 46, ХХХ или 46, ХУ.
2. Определение пола на уровне гонад (яичники или семенники)
3. Фенотипическое определение пола (мужчина или женщина, формирование вторичных половых признаков).
4. Психологическое определение пола.
5. Социальное становление пола.
Анализ нарушений числа и структуры половых хромосом позволил понять не только хромосомный механизм определения пола, но и получить информацию о ганадном и фенотипическом уровнях становления.
Было показано, что инициализация роста и созревание тестикул, их дифференцировка и сперматогенез связаны с эухроматиновым районом У - хромосомы (Эйчвальд и Силсмер, 1955), контролирующим трансплантационный антиген (Н-У антиген). Миграция первичных клеток зародышевого пути в гонады не зависит от пола. В норме направление развития определяется наличием У-хромосомы (мужской пол) или ее отсутствием (женский пол). Это развитие зависит от Н-У антигена. В настоящее время существует гипотеза, подтвержденная экспериментальными данными (Ohio, 1976), о том, что Н-У рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Совместная инкубация с Н-У антигеном индуцирует семенники, но если активность Н-У антигена подавлена, то индуцируются яичники. Предполагается, что Н-У антиген кодируется не У-хромосомой, как думали ранее, а структурным аутосомным геном, находящимся под контролем У-хромосомы. У всех организмов, не имеющих У-хромосомы, этот структурный аутосомный ген не активируется. Экспрессия этого гена индуцируется факторами, которые в норме определяются У-хромосомой. Следовательно, возможны мутации, при которых будет синтезироваться Н-У антиген, даже в случаях, когда клетки лишены У-хромосомы. Наблюдения показали, что для превращения зачатка в семенники необходима определенная минимальная концентрация Н-У антигенов.
Развитие вторичных половых признаков обусловлено дифференцировкой гонад. Человек по своей природе биссексуален. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы – атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон). В клетках Сертоли синтезируется гормон, называемый мюллеровым ингибирующим фактором (MIF). Эти гормоны действуют на зачатки внешних и внутренних половых органов. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все элементы “срабатывают” в определенное время в заданном месте.
Незначительные отклонения в работе на различных уровнях становления вторичных половых признаков приводят к неполному развитию мужского фенотипа в организме с мужским генотипом (мужской псевдогермафродитизм).
При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые признаки, следовательно, становление женских половых признаков не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является “конститутивным”. В связи с этим Джост писал: “Становление мужского организма – это длительное, нелегкое и рискованное предприятие, своего рода борьба против имманентного стремления к женственности”.
Описано не менее 19 различных дефектов генов как сцепленных с Х-хромосомой, так и с аутосомно-рецессивных, приводящих у нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков: нарушения синтеза андрогенов и хорионического гонадотропина, отсутствие рецепторов на клетках Лейдвига, дефекты ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, нечувствительность клеток вольфовых протоков или мочеполового синуса к тестостерону и т.д. (Фогель и Мотульски, 1990).
§4.1. Соотношение полов.
Различают первичное соотношение полов, точнее, соотношение эмбрионов и вторичное – соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных. Оказалось, что первичное соотношение полов асимметрично: эмбрионов мужского пола в 1,5 раза больше, чем эмбрионов женского пола (А. Балахонов, 1990). Вторичное соотношение полов, например среди белого населения США, примерно = 1,06 (В. Мак-Кьюсик, 1967), аналогичные данные имеются и по другим странам, в том числе и в нашей стране. Почему на момент зачатия У-сперматозоиды имеют большие преимущества перед Х-сперматозоидами? Чем вызвано уменьшение этого соотношения в период между зачатием и рождением? Что подтверждает диагностика пола плода при само абортах?
В последнее время накопился большой материал об индивидуальных, возрастных, видовых и, главное, половых различиях реактивности организмов. Средняя продолжительность жизни женщин на 10-11, а в Европе и Америке на 7-10 лет выше, чем мужчин. Разрыв этот в последние годы продолжает увеличиваться. На сегодняшний день эти факты интерпретируют следующим образом. Мальчиков на момент зачатия значительно больше, так как Х-сперматозоиды значительно тяжелее, У-сперматозоиды (Х-хромосома значительно больше по размерам и относится к группе крупных хромосом, а У-хромосома – самая малая в кариотипе), в связи с чем У-сперматозоид, имея меньшую массу, имеет большую скорость передвижения и скорее достигнет цели, чем Х-сперматозоид.
Низкая жизнеспособность мужских эмбрионов и в последующем – особей мужского пола объясняется другой гипотезой, связанной с уровнем метаболических процессов в организме, формирующем быстрый тип старения (короткожительство) и медленный тип старения (долгожительство). Мужской пол физически сильнее женского, но генетически слабее, что связано, возможно, с разной биологической значимостью полов. Считают (статистические исследования ВОЗ в 10 странах Западной Европы), что тип старения связан с Х-хромосомами: долгожительство – доминантно, а короткожительство – рецессивно. У мужчин только одна Х-хромосома, значит, если она может обеспечивать альтернативно с равной вероятностью доминантность и рецессивность, то генетическая вероятность долгожительства – 0,5 и короткожительства – 0,5. У женщин пара Х-хромосом, здесь вступают в силу законы Менделя, значит, соотношение в популяции доминантных и рецессивных фенотипов будет 3:1, то есть среди женщин вероятность встречаемости долгожителей – 0,75 и короткожителей – 0,25.