Механизмы антибиотикорезистентности (стр. 1 из 3)

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им И.М. СЕЧЕНОВА

ТЕМА:

МЕХАНИЗМЫ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Выполнил: ПЛЕТНЕР Павел

Кафедра «Общей Хирургии»

МОСКВА

2002

Механизмы антибиотикорезистентности

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов (прокариот) метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

Модификация мишени действия антибактериальных препаратов. Инактивация антибактериальных препаратов. Активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс). Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Формирование метаболического "шунта". МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП b-лактамные антибиотики

Ферментативная инактивация. Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к b-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей b-лактамного кольца ферментами b-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени).
Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.
Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам : клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.

b-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus. Наиболее важные ферменты и их свойства приведены в табл. 1.

Таблица 1. Наиболее распространенные b-лактамазы и их свойства

Ферменты	Характеристика
Плазмидные b-лактамазы класса А стафилококков	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины кроме метициллина и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные b-лактамазы широкого спектра класса А грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные b-лактамазы расширенного спектра класса А грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-IV поколения. Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные b-лактамазы класса С грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-III поколения. Не чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные b-лактамазы класса А грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколения. Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные b-лактамазы класса В грамотрицательных бактерий	Эффективно гидролизуют практически все b-лактамы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам.

Широкое распространение b-лактамаз широкого спектра среди грамотрицательных бактерий не связано c серьезными проблемами в лечении, поскольку имеется достаточное количество высокоактивных b-лактамных антибиотиков (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II-IV поколений). Аналогичная ситуация складывается и с широким распространением стафилококковых b-лактамаз.

В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные b-лактамазы расширенного спектра грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения. Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего b-лактамазы расширенного спектра встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella , достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий. В России в отдельных учреждениях частота распространенности этих ферментов среди клебсиелл достигает 90%.

При тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и некоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринами III поколения примерно в 20% случаев формируется резистентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз класса С. В таких ситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.

Хромосомные b-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемные антибиотики, распространены среди редких видов микроорганизмов, например, S.maltophilia .

Модификация мишени действия. Мишенями действия b-лактамов являются ферменты - ПСБ, участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к b-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.

Устойчивость стафилококков ( S.aureus и коагулазонегативных стафилококков) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).

· Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину.

· Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых метициллинорезистентными стафилококками, все b-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии.

· Частота распространения метициллинорезистентных стафилококков в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы для терапии.

Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных пневмококков ограничены, скорее всего, этот показатель не превышает 4-5%.
Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у H.influenzae и N.gonorrhoeae . Микроорганизмы, проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащищенным препаратам.

Активное выведение b-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что b-лактамы активно не выводятся из микробной клетки, однако, в последние годы появились сообщения о наличии у P.aeruginosa транспортных систем, осуществляющих активное выведение карбапенемов.