Г.Мендель: признаки контролируются дискретными наследственными факторами.
В.Иоганнсен: менделевские дискретные факторы “заочно” названы генами.
Т.Морган: гены — неделимые частицы генома, занимающие свое место в хромосоме и на генетической карте, способные контролировать признаки, мутировать и удваиваться.
А.С.Серебровский и Н.П.Дубинин: гены имеют сложную внутреннюю функциональную структуру.
Н.К. Кольцов: гены — это боковые радикалы аминокислот (гипотеза).
Н.В. Тимофеев-Ресовский, К. Циммер, М. Дельбрюк: ген — это гетерогенная макромолекула, имеющая внутреннюю структуру.
Дж. Бидл и Э. Тейтум: гены контролируют структуру белков.
Э. Шредингер: ген — это макромолекула, несущая в себе “шифровальный код”, запись наследуемого свойства.
О. Эвери: материальный носитель генов — ДНК.
Дж. Уотсон и Ф. Крик: ген — это линейная последовательность мономеров двухцепочечной ДНК.
Г.А. Гамов: ген — это линейная последовательность символов четырехбуквенного алфавита нуклеотидов, т.е. генетический текст, кодирующий первичную структуру белка.
Дж. Понтекорво: ген — единица функции (цистрон), мутирования (мутон) и рекомбинирования (рекон).
Продолжил этот восходящий ряд С. Бензер. “Гены — это атомы наследственности” - этими словами в 1961 г. американский генетик С.Бензер начал свою итоговую Гарвеевскую лекцию о внутренней структуре гена. Его, еще студента-физика, как и сотни других, впечатлила книга Э. Шредингера “Что такое жизнь с точки зрения физики?”. В 1949 г., поступив в аспирантуру по биологии в Окридж, он получил возможность работать в лабораториях С.Лурии или М.Дельбрюка. По совету Дж.Уотсона, тогда тоже студента, Бензер выбрал лабораторию в Калифорнийском технологическом институте, возглавляемую Дельбрюком, который через год послал своего аспиранта в Париж, в Институт Пастера, к известному специалист А. Львову.
С благословения Дельбрюка Бензер начал строить высокоточную внутреннюю генетическую карту мутаций. За 10 лет (1952—1961) он картировал свыше 1600 мутаций и получил множество других впечатляющих данных. В последующие годы число исследованных мутаций достигло 2400.
Таким образом молекулярное представление о генах приобрело новые очертания.
В 1961 г. 34-летний малоизвестный доктор Ниренберг имел небольшую лабораторию в Национальном институте артрита и болезней обмена (г. Бетесда, Мериленд). Начав изучение генетического кода, он сразу же попал в “высококонкурентную среду”. О его работе прослышал крупнейший биохимик, нобелевский лауреат С.Очоа и, поняв, насколько высока ставка, попытался сделать бросок вперед, чтобы опередить Ниренберга. Очоа даже не поехал на конгресс в Москву, а сразу приступил к работе. Силы были неравные: у авторитетнейшего ученого Очоа не было финансовых проблем, кроме того, он владел многими уникальными методами. Но и Ниренберг не собирался сдаваться. Но вскоре, не обогнав Ниренберга, Очао вышел из игры.
Затем, по словам Крика, “наступила пауза, поскольку было неясно, как продолжать. Это привело к шквалу теоретических работ, большинство из которых благополучно забыто…”
Мутационных данных по-прежнему не хватало, чтобы устранить все неоднозначности генетического кода.
Но разработанная вскоре удобная схема (ее можно назвать алгоритмом) последовательной выбраковки вариантов кода позволила очень быстро сократить их разнообразие до двух-трех. В 1964 г. появился большой массив мутационных данных. Небольшую статью с последними вариантами кода и аргументами в пользу направления трансляции А.Н. Белозерский представил для публикации в “Докладах АН СССР”.
Пиршество победителей
2—9 июня 1966 г. в Колд Спринг Харборе, вблизи Нью-Йорка, собрался “съезд победителей” – весь цвет биохимической науки (в основном, американцы). Из СССР был один участник — С.Е. Бреслер из Ленинграда, но без доклада. Таблицу генетического кода, сведенную Криком и представленную как плод коллективного труда, канонизировали как генетический код E.coli.
В своем вступительном докладе Крик сказал:
“Это историческое событие… Оценивая статьи этого симпозиума и оставляя в стороне все сомнительные пункты и оговорки, можно сказать, что открытие генетического кода — это действительно ключ к молекулярной биологии. Мы можем быть полностью уверены, что наши общие идеи, такие как гипотеза последовательности действительно правильны. После этого для сомневающихся будет очень трудно не принять фундаментальные положения молекулярной биологии, которые мы пытались доказать в течение многих лет”.
Итак, словарь языка генов был определен полностью. Проблема генетического кода нашла свое экспериментальное решение. Структурно-функциональный базис молекулярной биологии получил прочное обоснование. Несмотря на все превратности судьбы, это был и грандиозный успех информационно-лингвистического подхода. Период экспериментальной дешифровки кода успешно закончился. Началось теоретическое осмысление найденных закономерностей. Настало время построения основ теории молекулярно-генетических систем управления, теории генетического языка и др.
В 1968 г. Ниренберг, Хорана и Холли стали лауреатами Нобелевcкой премии по физиологии и медицине за расшифровку генетического кода и его функции в синтезе белка.
Факторы, влияющие на мутацию
Мутации, появляющиеся в естественных условиях под влиянием внешней среды обозначаются термином «спонтанные мутации».
Радиация
Воздействие разнообразных факторов окружающей среды, включая радиацию и ряд химических соединений, приводит к увеличению частоты мутаций. В 1927 году американский генетик, впоследствии - лауреат Нобелевской премии Генрих Меллер впервые показал, что облучение рентгеновскими лучами приводит к существенному увеличению частоты мутаций у дрозофилы. Эта работа положила начало новому направлению в биологии - радиационной генетике. Благодаря многочисленным работам, проведенным за последние десятилетия, мы теперь знаем, что при попадании элементарных частиц (Y-кванты, электроны, протоны и нейтроны) в ядро происходит ионизация молекул воды, которые, в свою очередь, нарушают химическую структуру ДНК. В этих местах происходят разрывы ДНК, что и приводит к возникновению дополнительных, индуцированных радиацией мутаций.
Первоначально интерес к этой проблеме был обусловлен разворачивавшейся гонкой ядерных вооружений, впоследствии – развитием ядерной энергетики. В последнее время большое внимание исследователей привлекает проблема эффектов малых доз радиации на биологические объекты в связи с увеличивающимся радиоактивным загрязнением окружающей среды. Экспериментальные работы, посвященные исследованию эффектов в области малых доз радиации, с которыми сталкиваются люди в обыденной жизни, заполнены данными, полученными путем экстраполяции из области больших доз. Достаточно сказать, что не определено понятие “малые дозы” радиации. По этой причине в радиобиологии существует спектр гипотез о степени опасности малых доз радиации: от линейно-беспороговой, когда опасными считаются любые сколь угодно малые дозы радиации, до гипотезы радиационного гормезиса, когда малые дозы радиации считаются полезными для живых организмов.
Большой объем информации по влиянию радиации на человека был получен при изучении последствий бомбардировки Хиросимы и Нагасаки и Чернобыльской аварии.
Первое широкомасштабное изучение генетических последствий воздействия радиации на человека было проведено американскими и японскими исследователями в Хиросиме и Нагасаки. Эти работы начались в 1946 году, то есть практически сразу после капитуляции Японии. Взрывы атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки привели к одномоментной гибели десятков тысяч людей и массовому облучению выживших. В то время эффекты радиации были практически неизвестны, поэтому американское правительство приняло решение о проведении всестороннего изучения последствий взрывов для населения двух городов. Тогда, волею случая, в американской армии служил лейтенант медицинской службы Джеймс Нил, который до войны активно занимался генетическими исследованиями на дрозофиле. Ему было поручено научное руководство этими работами, которые сразу же приобрели ярко выраженную генетическую направленность.
Следует отметить, что в то время (1946г.) генетика человека как наука практически не существовала. Ученые даже не знали, сколько хромосом в ядре клетки человека. Поэтому с самого начала было принято решение исследовать частоту мертворождений, смертность, пороки развития и заболеваемость среди потомков облученных родителей. Позже, по мере развития генетики человека, у детей начали изучать изменчивость хромосом и некоторых генов. В конечном итоге была проведена колоссальная работа по анализу десятков тысяч потомков облученных родителей. Основной результат этих работ - полное отсутствие влияния эффектов радиации на изученные признаки. Достоверная разница наблюдалась лишь по соотношению полов: у облученных матерей рождалось меньше сыновей, а у облученных отцов – меньше дочерей. При этом многие родители получили достаточно высокие дозы облучения при взрывах бомб. При таких дозах генетические последствия радиации выявляются у мышей - наиболее близкого к человеку организма в радиационной биологии. Почему так получилось?
Ответ на этот вопрос лежит в самой природе признаков, изученных у японских детей. Причина смерти ребенка или его подверженности заболеваниям определяется, грубо говоря, либо воздействием неблагоприятных факторов среды (например, инфекция), либо наличием определенных генетических признаков, отрицательно сказывающихся на ребенке. Если говорить о наследственных факторах, то ребенок может умереть (заболеть) или благодаря неблагоприятным генетическим признакам, унаследованным от родителей, или потому, что он является носителем новой вредной мутации. Согласно современным данным, не более 5 процентов случаев всей детской смертности связаны с мутациями. Предположим, что в Японии до взрывов детская смертность составляла 1 процент, а частота мутаций после взрывов возросла в 2 раза. При этом даже двукратное увеличение частоты мутаций привело к очень незначительному увеличению общей детской смертности, обнаружить которое практически невозможно. Следовательно, изучение детской смертности не позволяет обнаружить генетических последствий воздействия радиации у человека.