Введение
Микозы - широкораспространенная группа инфекций, вызванных большим числом видов( более 200 ) различных патогенных и условно-патогенных грибов.
Грибы принадлежат к эукариотным микроорганизмам растительного происхождения. Помимо высокого уровня клеточной организации, микроорганизмов этой группы характеризуют морфологическое разнообразие, сложные жизненные циклы, половые и бесполые циклы размножения. Грибы могут существовать в виде олноклеточных микроорганизмов (дрожжи, дрожжеподобные грибы), однако чаще им свойственен мицелиальный тип строения.
Большинство грибов является свободно живущими обитателями различных естественных субстратов окружающей среды, и только немногие из них могут выступать в качестве возбудителей инфекционных заболеваний человека.
Особенности метаболизма, химического состава и морфо-функциональной организации грибов определяют своеобразие инфекций, вызываемых этими микроорганизмами. Так, наличие в составе клеточной стенки гриба хитина и сравнительно крупные размеры их основных клеточных форм затрудняют инактивацию возбудителя факторами иммунитета хозяина. Одной из черт такого своеобразия является резистентность возбудителей микозов к действию антибактериальных антибиотиков.
Грибы, вызывающие инфекции, в таксономическом отношении распределены в различных семействах, подклассах и классах этой обширной группы несовершенных растений. Их систематизация и подробная характеристика детально освещены в специальной литературе (Кашкин П. Н. и соавт. 1978, 1979; Rippon J.W.,1982).
С учетом клинико-патогенетических особенностей вызываемого микоза, тканевого тропизма, своеобразия паразитарного морфогенеза и уровня патогенности возбудители микотических инфекций могут быть условно подразделены на ряд групп: возбудители кератомикозов, дерматофиты, грибы с “истинным” паразитарным диморфизмом, условно-патогенные дрожжеподобные и плесневые грибы -возбудители “оппортунестических” инфекций.
Краткий анализ современного состояния сложной проблемы микозов показывает:
- резкое увеличение за последние время частоты и тяжести грибковых инфекций, в том числе с хроническим течением, и глубоких микозов;
- значение иммунодефицитных состояний в возникновении, патогенезе, течении и исходе заболевания, в особенности в связи с врожденными иммунодефицитами и пандемии ВИЧ-инфекции;
- большой удельный вес микозов в проблеме так называемых “оппортунестических” инфекций;
- влияние, как это не парадоксально, достижений в других областях медицины (успехи антибиотико- и гормонотерапии, комбинированная терапия, транспланталогия, ряд хирургических вмешательств) на увеличение частоты и длительности течения микозов. Необходимо также отметить, что появление длительно живущих лиц с глубокими нарушениями деятельности иммунной системы создает условия для появления патогенных свойств у грибов, ранее не считавшихся потенциальными возбудителями микозов.
- трудности лечения микозов в связи с многообразием различных по свойствам видов грибов и локализацией патологического процесса;/5/
Проблема микозов на сегодняшний день стоит достаточно остро. Во-первых грибковые поражения обезображивают кожу больного, во-вторых при заболевании происходит аллергизация организма(за исключением кератомикозов), в-третьих поражаются многие органы и ткани( системные микозы), происходит образование гранулем, нарушающих функции многих органов/5/.
Возбудители системных микозов, проникая в кровеносное русло, могут вызвать так называемый грибковый сепсис, который нередко заканчивается летально. Проблема кератомикозов в большинстве случаев косметическая, тогда как субкутанные микозы помимо обезображивания кожных покровов приводят к тяжелым формам аллергий/5/.
Распространению грибковых заболеваний во многом способствуют наши условия существования, а именно, теплота и влажность, отсутствие вентиляции, а также многие детергенты и мыла, удаляющие липидный слой кожи вместе с аутохтонными бактериями, естественными антагонистами грибов.Грибы попадают в наш организм также и при медицинских манипуляциях. Снижение естественной резистентности организма вследствие таких заболеваний как злокачественные новообразования, сахарный диабет, иммуносуп-пресивная терапия, а также длительное применение антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, длительные инфузии плазмозамещающих растворов, и иммунодефициты, имеющие особое значение при системных микозах, приводят к инвазивному росту экзогенных и эндогенных грибов. Необходимо отметить, что в любом случае состояние макроорганизма оказывает определяющее влияние на возникновение, течение и исход заболевания, независимо от того, является ли возбудитель патогенным или условно-патогенным микроорганизмом/5/.
Из сказанного выше ясно, что грибковые заболевания возникают чаще всего у лиц с иммунодефицитами и с поражениями кожи негрибкового происхождения( вледствие снижения естественной резистентости последней).Таким образом, планируя противогрибковую терапию необходимо уделить особое внимание следующим аспектам:
1. Влияние препарата на возбудителя(фунгистатическое или фунгицидное);
2. Влияние препарата на макроорганизм( учитывается как состояние иммунной системы, так и индивидуальная чуствительность к данному веществу);
Таким образом, противогрибковый препарат должен отвечать следующим требованиям:
-иметь широкий спектр действия;
-обладать избирательным противогрибковым( фунгицидным или фунгистатическим) действием
-хорошо проникать в кожу, ткани, жидкости организма, в том числе и в спинномозговую жидкость (СМЖ);
-быть хорошо совместимым с препаратами других фармакологических групп;
-быть нетоксичным даже в случае длительного применения;
-чтобы к данному препарату как можно длительнее не развивалась резистентность;
-быть устойчивым и хорошо всасываться из ЖКТ;
-длительно действовать;
-быть экономически доступным;/3/
К сожалению, на сегодняшний день, такого препарата в арсенале медицинских средств пока нет. Утешает то, что ведутся активные исследования, и, вполне возможно, что такие препараты вскоре будут найдены.
Современные противогрибковые
препараты
В течении десятков лет в распоряжении врачей были средства, которые могли применяться только местно. Это такие препараты как клотримазол, микозалон, микосептин, хинофунгин, нитрофунгин, октицил, анмарин, пластырь эпилиновый. Лечение же системных микозов представляло большие трудности. Обнаружение амфотерицина В, нистатина, леворина, пимарицина представляло собой первый большой шаг вперед в лечении висцеральных микозов(до обнаружения данных препаратов системные микозы в большинстве случаев имели летальный исход). Наряду с полиеновыми антибиотиками во всем мире применяются противогрибковые средства, производные пиримидина и имидазола. Данные группы средств, несомненно, представляют особый интерес в качестве химиотерапевтических средств для лечения микозов, так как имидазолы и триазолы обладают высокой степенью биодоступности, в том числе активны при применение per os. Различной степенью противогрибковой активности обладают также различные группы антисептиков широкого спектра действия, например препараты йода, производные ундециленовой кислоты, фенола, применяющихся для местного лечения микозов в виде тех или иных лекарственных форм. Также, при лечении микозов целесообразно применять стероидные противоспалительные препараты для снятия аллергических реакций(в основном ГЗТ), довольно часто сопровождающих данные заболевания/2/.
Прежде чем перейти к характеристике отдельных групп препаратов, целесообразно кратко рассмотреть вопросы механизма противогрибкового действия антимикотиков.
Трудности противогрибковой терапии обусловленны сходством некоторых структурно-биохимических свойств клеток гриба и макроорганизма, относящегося к эукариотам (в отличие от бактерий-прокариотов). Общие метаболитические процессы и возможные мишени действия осложняют поиск препаратов, высокоактивных в отношении грибов и малотоксичных для клеток макроорганизма. Общие для тех и других мишени (ферментные системы) в первую очередь связаны с синтезом стеролов (эргостерин, холестерин) и гормонов надпочечников. Производные имидазола и триазола нарушают нормальный синтез эргостерола в плазматических клетках гриба, ингибируя стадию 14а-демитилирования ланостерола за счет инактивации С14-демитилазы. Процесс находится в прямой зависимости от нормальной функции цитохрома Р-450. На молекулярном уровне показано, что атом азота в положении 4 триазольного цикла и в положении 3 имидазольного цикла связывается с гемом железа в цитохроме Р-450, ингибируя активность и соответствующую функцию цитохрома./8/Подавление синтеза эргостерола мембран обеспечивает фунгистатический эффект азолов. Ингибируя синтез эргостерола, азолы, таким образом, являются антагонистами полиенов и амфотерицина В в частности. В основе фунгицидного действия последних лежит прямое избирательное связывание с эргостеролом мембран и как следствие нарушение мембранных структур и проницаемости мембран с конечным лизисом и гибелью клетки/3/.
Способность азолов ингибировать цитохром Р-450-зависимые реакции существенна с точки зрения влияния на синтез гормонов в макроорганизме, где указанные реакции имеют место практически на всех стадиях синтеза стероидных гормонов и простагландинов. Азолы ингибируют в различной степени эти реакции и нарушают синтез стероидов в макроорганизме/3/.Показаны различие в степени чувствительности цитохрома Р-450 клеток гриба и человека и различная степень инактивации в зависимости от структуры азола. Нет принципиальной разницы между имидазолами и триазолами в механизме нарушения стадии деметилирования ланостерола, однако существенным является большее сродство триазолов (например, интраконазола) к цитохрому Р-450 клеток гриба и соответственно меньшая токсичность для клеток макроорганизма. При воздействии высоких концентраций азолов имеет место и прямое повреждающее мембраны действие, подавление функции фосфолипидов и как следствие фунгицидный эффект. Кроме того, эти соединения активируют оксидазно-пероксидазную систему клетки, что приводит к накоплению в клетке токсичных эндоперекисей с последующим цитолизом/3/. Важным является свойство азолов в низких концентрациях предотвращать трансформацию дрожжевой фазы грибов Candida в мицелиальную, что купирует развитие кандидозного процесса, в патогенезе которого большое значение имеет формирование мицелиальной фазы гриба/10/.