Наряду с протоками поджелудочной железы вязкий секрет может закупорить выводные протоки печени, что приводит к стазу желчи в печеночных ходах. Поэтому при ряде случаев детского муковисцидоза описываются поражения печени в виде гепатитов, циррозов с портальной гипертензией, заканчивающейся иногда смертью от кровотечения из расширенных вен пищевода.
Патогенез поражения аппарата внешнего дыхания при муковисцидозе сходен с механизмами, нарушающими деятельность пищеварительных желез, хотя и имеет свои особенности. Слизистые железы бронхиального дерева продуцируют вязкий секрет, который закупоривает мельчайшие бронхи. Возникающие по механизму «воздушной ловушки» отдельные участки эмфиземы приводят к нарушению равномерности вентиляции легких и артериальной гипоксии. Ухудшается не только вентиляция, но и нарушается кровоснабжение легкого. Развивается легочная гипертензия, которая вызывает гипертрофию правого желудочка, т. е. формирование легочного сердца.
В обзоре Morgan (1967), посвященном легочному сердцу у детей, приводится этиологическая классификация, в которой на первом месте среди причин развития легочного сердца у детей значится муковисцидоз.
Обтурация бронхов приводит к резким колебаниям внутригрудного давления - падению его на вдохе, повышению на выдохе, отчего просвет бронхов местами расширяется с возникновением бронхоэктазов. Слизистые пробки инфицируются. Отмечено, что основную роль в развитии бронхолегочной инфекции играет стафилококк. Дальнейшая судьба больного зависит от частоты и тяжести вспышек бронхолегочной инфекции, которая в большинстве случаев приводит больного ребенка к смерти. Гнойная инфекция в еще большей степени увеличивает вязкость мокроты, так как наряду с мукопротеидами вязкие свойства мокроты определяются присутствием дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), освобождающейся из распавшихся лейкоцитов.
После того как было установлено, что при муковисцидозе изменяется деятельность экзокринных желез, не продуцирующих слизи (потовых, слезных, слюнных), внимание исследователей было привлечено к изучению механизмов этих изменений.
В отличие от слизеобразующих желез структура потовых, слезных и слюнных желез при муковисцидозе не меняется, наблюдается только повышение концентрации электролитов их экскретах.
Изменения секреции слюнных желез непостоянны, встречаются значительные противоречия в работах различных авторов.
В слюне увеличивается количество хлоридов и натрия, концентрация белковых веществ, однако это не вызывает грубых изменений со стороны ткани самих желез, возможно, в связи с тем, что в их секрете отсутствуют мощные протеолитические ферменты.
Недавно выявлено стойкое повышение содержания гидроксиапатита в золее секрета слюнных желез.
Qchberg и Cooke (1958) показали, что высокая секреция хлорида натрия протекает с меньшей затратой энергии, чем при низких концентрациях его, и связывают изменения состава пота с энергетическими нарушениями. Gibbse соавторами (1967) с помощью гистохи-мических методов изучили количественный состав энзимов в клетках потовых желез при муковисцидозе, но не нашли отклонений от нормы. Mangos и McSherry (1967) выявили в поте и экскретах слезных желез детей, больных муковисцидозом, особый фактор, нарушающий транспорт натрия сквозь мембраны. Они вводили в выводной проток околоушной железы крысы пот больных и отмечали четкую задержку обратного всасывания иона натрия в дистальных отделах протоков желез. Пот здоровых детей не оказывал никакого влияния. Найденный фактор относится к макромолекулярным соединениям, так как является термолабильным и недиализируемым.
Электронномикроскопическое изучение строения потовых желез, не выявившее существенных отличий между больными кистофиброзом поджелудочной железы и здоровыми. Зондирование протоков желез, непосредственное получение провизорного пота (Schuiz, 1968, 1969) и другие достижения последних лет в изучении муковисцидоза позволили Johansen, Andersen и Hadorn (1968) предложить новую, наиболее строго обоснованную гипотезу патогенеза муковисцидоза, в которой сделана попытка подвести общую базу под теории нарушения функции как слизеобразующих, так и серозных желез.
Эти авторы отмечают, что панкреатический сок состоит из двух фракций: концентрированного раствора энзимов (органической фракции), выделение которого стимулируется панкреозимином, и жидкости, богатой бикарбонатами (электролитной фракции), служащей для разведения органической фракции. Эта фракция выделяется в ответ на введение секретина. Если страдает образование и выделение электролитной фракции, панкреатический сок будет иметь высокую концентрацию макромолекулярных веществ и вязкую консистенцию, что имеет место при муковисцидозе. Все остальные изменения в поджелудочной железе вторичны и связаны с замедлением оттока секрета и действием мощных протеаз.
Желчь также состоит из смеси органической и электролитной фракций. Недостаточное образование последней вызывает сгущение органических веществ в желчи с описанными выше последствиями.
Сходные изменения возникают в слизеобразующих железах желудочно-кишечного тракта и бронхиального дерева, что подтверждается прямым определением крупномолекулярных соединений в секретах слизеобразующих желез при муковисцидозе. В трахеобронхиальной слизи концентрация макромолекулярных соединений составляет в контроле 5,22%, три муковисцидозе 10,7%, в слизи мекония 23 и 46 г% соответственно, в дуоденальном соке 3,1 и 9,5 %. Значительное содержание белка в мокроте больного муковисцидозом дает основание говорить о «протеинобронхорее» при этом заболевании.
Что касается желез, не образующих слизи (потовых, подчелюстных, околоушных), то теперь уже доказано экспериментально, что провизорный секрет их изотоничен, окончательный состав определяется степенью обратного всасывания Na и воды, причем реабсорбция воды в канальцевой части затруднена, поэтому в норме окончательный продукт гипотоничен.
Johansen с соавторами, в отличие от своих предшественников, делавших акцент только на нарушении реабсорбции Na, обратили внимание на то, что уменьшение обратного всасывания воды должно было бы приводить к увеличению количества выделяемого пота, что при муковисцидозе никем никогда не регистрировалось. Это является доказательством, что объем образующегося провизорного пота должен быть уменьшен (рис. 5) точно так же, как уменьшен объем электролитной фракции слизеобразующих желез.
Это обстоятельство является центральным в гипотезе Johansen с соавторами, так как теперь создается единая концепция нарушения деятельности всех экзокринных желез при муковисцидозе как генерализованном нарушении транспорта электролитов и воды сквозь экзокрин-ные ткани.
Однако изложенная гипотеза не дает четкого ответа на вопрос о первичных причинах нарушения транспорта электролитов. Однозначного ответа пока быть не может, так как строение мембран как на канальцевом полюсе эпителиальной клетки, так и на противоположном полюсе ее до конца не выяснено. В то время как Johansen с соавторами говорят о нарушении активного транспорта Na+, Gordon и Cage (1966) полагают, что нарушен пассивный перенос иона натрия. Порозность мембран зависит от многих гуморальных и нервных факторов. В процессе переноса Na+ на определенных участках ка-нальцев участвуют альдостерон и ряд сложных ферментных 'систем. Генетически обусловленное нарушение функ-ции любого из этих ферментов 'может оказаться первым звеном всей патогенетической цепи, приводящей к развитию симптоматологии муковисцидоза.
КЛИНИКА МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ
Клиника детского муковисцидоза включает ряд характерных симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и легких.
Различают следующие основные формы заболевания:
1) меконеальный илеус новорожденных; 2) форма с преобладанием нарушений со стороны органов дыхания; 3) форма с преобладанием поражения желудочно-кишечного тракта; 4) абортивные формы.
Дети, больные муковисцидозом, обычно рождаются в срок, вес их при рождении нормальный. Среди общих симптомов нужно назвать соленый вкус кожи больных детей, на который обращают внимание некоторые наблюдательные родители. Этот признак связан с изменением концентрации хлоридов пота. Asay (1965) обратил внимание на отложение солей в области лба. Другим следствием того же обстоятельства является склонность детей, больных муковисцидозом, к коллапсам при перегреве (di SanfAgnese е. а., 1960). Коллапсы возникают чаще всего в жаркое время года, но и в холодные месяцы опасность их достаточно велика, если к потере хлоридов с потом присоединяется потеря их от каких-либо других причин. Di SanfAgnese описал ряд случаев, при которых коллапсы возникали зимой вследствие излишнего укутывания детей. Выяснено, что в этих случаях в сыворотке крови сохраняется нормальный уровень калия, но резко падает концентрация хлорида натрия, выделяющегося в избытке потовыми железами.
Больные дети отличаются обычно хорошим аппетитом, но в весе прибавляют плохо. Возможно развитие истощения с гипопротеинемией (Б. Я. Резник и др., 1971).
Мек о неальная не проходимостьнаиболее тяжелая форма муковисцидоза (рис. 10). Известно, что отхождение мекония в 90% случаев наблюдается в первые сутки, в 7—8% — в следующие 12 часов. Дальнейшая задержка вызываеттревогу и необходимость обращения к хирургу. Клинически в это время обнаруживается беспокойство ребенка, вздутый живот. Ампула прямой кишки пуста, ибо вязкий меконий не может покинуть тонкий кишечник и «скапливается 'в терминальной части подвздошной кишки. Прогноз пр'и этом осложнении муковисцидоза очень тяжелый, смертность составляет почти 100%.