Наркотические анальгетики (стр. 2 из 5)

В настоящее время установлено, что опиатные рецепторы существуют в виде нескольких субпопуляций: m, c, d, s, имеющих различную функциональную значимость. Полагают, что m–рецепторы определяют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость; c–рецепторы определяют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект; s–рецепторы влияют на восприятие действительности (считают, что эти рецепторы играют важную роль в патогенезе шизофрении).

Опиатные рецепторы представляют собой быстрые ион–канальные рецепторы, которые в физиологических условиях активируются олигопептидами (эндорфинами и энкефалинами) возможно, при участии аминокислоты глицина. Наркотические анальгетики связываются с опиатными рецепторами, т.е. являются блокаторами открытых каналов. Во время открытия ионного канала, анальгетик поступает в него, связывается и препятствует переходу ионов в канал. При этом потенциал действия на пресинаптической части нейрона, проводящего болевой импульс, не возникает и происходит развитие торможения в этом нейроне. Есть мнение, что действие экзогенных наркотических анальгетиков связано также со стабилизацией эндогенных нейропептидов путем инактивации энкефалиназ – ферментов, разрушающих эндорфины и энкефалины.

Связывание наркотических анальгетиков с опиатными рецепторами обусловлено тем, что определенная часть молекулы всех наркотических анальгетиков имеет структурное и конформационное сходство с частью молекул (тирозиновым остатком) энкефалинов и эндорфинов. У природных опиатных нейропептидов конформационная структура молекулы строго определена четвертичной структурой белка, поэтому различные нейропептиды воздействуют только на те опиатные рецепторы, с которыми они имеют конформационное сходство. У наркотических анальгетиков молекула имеет значительные расхождения в расстояниях между активными центрами и конформационной структуры в сравнении с опиатными рецепторами. Это объясняет факт, что наркотические анальгетики действуют в гораздо более высоких дозах (по сравнению с эндогенными опиатными пептидами), а также их неспецифичность действия (один и тот же наркотический анальгетик воздействует на различные субпопуляции опиатных рецепторов). В последнее время синтезированы наркотические анальгетики, избирательно воздействующие на определенные субпопуляции опиатных рецепторов. Примерами могут служить декстрометорфан (не используется в СНГ), который является средством, избирательно подавляющим кашлевой центр, без побочных эффектов, свойственных кодеину (является избирательным агонистом m– и s–рецепторов; побочный эффект заключается в развитии галлюцинаций и др. нарушений психики при использовании очень высоких доз (700–900 мг) вследствие возбуждения s-рецепторов); лоперамид, избирательно связывающийся с m-рецепторами кишечника и вызывающий в терапевтических дозах антидиарейный эффект без основных эффектов, свойственных наркотическим анальгетикам (скорее всего, за счет использования малой дозы или за счет того, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер).

Различные наркотические анальгетики различаются также по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» (полными) агонистами опиатных рецепторов; связываясь с ними, они оказывают характерное для эндогенных опиатных нейропептидов физиологическое действие. Другие (налоксон и др.), являясь «чистыми» антагонистами, связываются с опиатными рецепторами, блокируют действие эндогенных опиатных нейропептидов и чистых агонистов опиатных рецепторов. Третья, наиболее перспективная в фармакологическом отношении группа, представляет собой препараты смешанного типа действия (агонисты–антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подтипами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим двоякий эффект.

Действие наркотических анальгетиков на периферические органы (кишечник) обусловлено также связыванием с опиатными рецепторами, локализующимися в этих органах.

С опиатными рецепторами сопряжены нейроны, содержащие холинэргические синапсы. При использовании м-холиноблокаторов (например, атропина) анальгезирующая активность наркотических анальгетиков усиливается, а при совместном использовании со средствами, снижающими уровень катехоламинов в ЦНС (симпатолитики, напр., резерпин), обезболивающее действие анальгетиков значительно снижается.

Алкалоиды–производные фенантренизохинолина и их синтетические аналоги.

Родоначальником этой группы, а также родоначальником всех наркотических анальгетиков является морфин, алкалоид, содержащийся в млечном соке мака снотворного (Papaver somniferum). Высушенный млечный сок из незрелых плодов мака снотворного называется опиумом (опием). Опий содержит около 25 алкалоидов (20–25% общей массы) в солях с молочной, меконовой (b-окси-l-пирон-a,a’-дикарбоновой), серной и другими кислотами. Основные алкалоиды опия — морфин, кодеин, папаверин, наркотин, тебаин либо сами применяются в качестве лекарственных средств, либо служат источниками получения их полусинтетических аналогов. Кроме алкалоидов в состав опия входят углеводы, белки, смолы, воски, жиры, пигменты и другие вещества. Разделение смеси алкалоидов опия представляет собой сложный и трудоемкий процесс. В России широко применяют метод Каневской–Клячкиной, отличающийся простотой и позволяющий произвести разделение с неплохим выходом и более-менее высокой степенью чистоты.

Опий содержит алкалоиды двух основных групп: производные 1-бензилизохинолина и морфинана. Свойствами наркотических анальгетиков, однако, обладают только производные морфинана, что связано, по-видимому, наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4 положении объемными радикалами.

В настоящее время, хотя и полный химический синтез морфина и др. алкалоидов этой группы осуществлен, природные источники обеспечивают покрытие потребности в морфине, т.к. синтез весьма трудоемкий и выход морфина незначителен.

В зависимости от заместителей при 3, 6, 17 положении в молекуле морфинана его производные оказывают различные фармакологические эффекты. Безусловно, все основные эффекты наркотических анальгетиков присущи всем препаратам этой группы, но некоторые из них становятся преобладающими.

В таблице 1 приведена взаимосвязь химических свойств и фармакологического эффекта в зависимости от структуры производных морфинана. Морфин и этилморфин применяют в медицине в виде гидрохлоридов, а кодеин — в виде основания и фосфата. Все препараты представляют собой кристаллогидраты, которые на воздухе постепенно выветриваются, теряя кристаллизационную воду.

Таблица 1. Алкалоиды группы морфинана и их производные.

Препарат	Радикалы-заместители (см. рисунок 2)	Основной фармакологический эффект	Физические свойства
Морфина гидрохлорид	R=OH R’=OH *HCl*3H20	Анальгетический	Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка сереющий при хранении. Удельное вращение -97..-990 (2% водный раствор)
Кодеин	R=OCH3 R’=OH *H2O	Противокашлевой	Бесцв. кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса; Tпл.=154-157С0.
Кодеина фосфат	R=OCH3 R’=OH *H3PO4*1.5H2O	Противокашлевой	Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.
Этилморфина гидрохлорид (дионин)	R=OC2H5 R’=OH *HCl*2H2O	Противовоспалительный; противокашлевой	Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Морфин

Впервые морфин был выделен в 1806 г. Сертюнером из снотворного мака. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде. В начале 20 века морфин был получен синтетически. Синтез морфина включал в себя 17 стадий и протекал с очень низким выходом. В настоящее время потребность в морфине полностью покрывается за счет его получения из природных источников.

Алкалоиды морфин и кодеин сходны по химической структуре (см. рис 2). Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом. Путем изменения радикалов при гидроксильных группах были получены многочисленные полусинтетические производные морфина.

Морфина гидрохлорид представляет собой белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Растворы морфина гидрохлорида несовместимы с щелочными растворами (выпадает осадок).