Этой взаимосвязью можно объяснить выпадение I фазы стимулированной инсулином желудочной секреции (через 30-60 минут после введения) закономерно наступающее после ваготомии (Мосин, Lawrenzic, Hirchowitz по Саланда, 1980). Здесь очень важно, что стимулированная введением инсулина желудочная секреция не зависит от влияния инсулина на углеводный обмен, и этот эффект инсулина не блокируется парентеральным введением глюкозы (Olson, Neheles, 1983)!
Результаты определения форм инсулина биохимическими методами ("свободная" форма, форма "A" , "связанная" форма, Big-инсулин, и т.д. (Юдаев, 1976)), радиоиммунными методами (Yelow, Berson, 1960; Antoniades, 1973) и методами, основанными на биологических эффектах значительно различаются (Froech, 1963). Более или менее выраженной инсулиноподобной активностью обладают и другие регуляторные пептиды энтеринной системы (Lyngsöe, 1964). Формы инсулина, следовательно, можно рассматривать как ряд регуляторных пептидов периферического, энтеринного звена APUD-системы, обладающими в различной степени несколькими функциями (APUD - Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) (Berger, Grayer, 1977; Pears, 1977). Одна из этих функций - регуляция утилизации глюкозы по уровню гликемии (Tasaca, 1975), другая - регуляция желудочной секреции, в том числе vagus-независимой, совместно с другими пептидами энтеринной системы (гастрины, гастроинтестинальный полипептид (GIP), холецистокинин, вазоинтестинальный полипептид (VIP) и др.).
Выраженный синергизм действия инсулина и эффектов стимуляции блуждающего нерва позволяет сделать, по мнению автора, принципиальный вывод о существовании единого вагоинсулярного механизма регуляции пищеварения и метаболизма, в котором сочетание синаптического и гормонального компонентов во многом подобно такому сочетанию в симпатоадреналовой системе. В частности, в вагоинсулярной системе конечный эффект вагусной импульсации определяется степенью инсулинизации, подобно тому, как эффект катехоламинов определяется уровнем глюкокортикоидов.
Соответственно, существует антагонизм не только между нервными (симпатической и парасимпатической нервной системой) но и между гормональными компонентами регуляции вегетативных функций - адреналин, глюкокортикоиды с одной стороны и инсулин (и другие энтерины обладающие анаболическими свойствами) с другой. Гормональные компоненты конкурируют главным образом на уровне тканевого, клеточного метаболизма. Основной эффектор симпатоадреналовых воздействий - сердечно-сосудистая система, вагоинсулярных - система пищеварения.
Основные моменты пищеварительной реакции в организме в норме можно представить следующим образом. Рефлекторная активация вагусного, то есть синаптического компонента вагоинсулярной системы, вызывает выделение фундальным отделом желудка сока с высоким содержанием соляной кислоты. Кислая среда химуса, действуя на слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызывает последовательное поочередное постепенное поступление в кровоток пептидов энтеринной регулирующей системы (гастрины, гастроинтестинальный полипептид (GIP), холецистокинин, вазоинтестинальный полипептид (VIP) и др.), которые затем посредством многочисленных ауторегуляторных механизмов в значительной степени автономно осуществляют развитие физиологической пищеварительной реакции в желудочно-кишечном тракте с оптимальной скоростью (Уголев, 1978).
Участие освобождения гистамина в одном из этапов энтеринной реакции, моделируемое гистаминовой пробой стимуляции желудочной секреции, специфичность локального ответа определенного отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на конкретный энтеринный полипептид, а также время развития реакции - минуты, десятки минут, часы, позволяет предполагать следующую схему этого процесса. Регуляторные полипептиды попавшие в кровоток взаимодействуют с соответствующими рецепторами, фиксированными на тучных клетках подслизистого слоя желудочно-кишечного тракта, что вызывает освобождение гистамина. В свою очередь гистамин повышает проницаемость мембран клеток слизистой, которые выделяют компоненты пищеварительного секрета в просвет кишечной трубки, а свои собственные регуляторные петиды в кровеносное русло, обеспечивая тем самым дальнейшее развитие пищеварительной реакции. В норме эффект последовательной активации элементов энтеринной системы (гастрины, холецистокинин, GIP,VIP, соматостатин) выглядит следующим образом (Уголев, 1978).
1. Начинающееся во время приема пищи и быстро нарастающее выделение кислого желудочного секрета слизистой вначале фундального отдела ("сухая" кислота, пусковой секрет), затем тела желудка (пепсин, кислота, слизь).
2. Несколько отстающее по времени от (1) выделение ощелачивающих секретов: панкреатического сока и желчи, секрета слизистой 12-перстной и тощей кишки.
3. Постепенно нарастающий сегментарный спазм кишечной трубки, который по мере повышения рН постепенно сменяется перистальтической деятельностью с периодичностью и амплитудой физиологически характерной для каждого отдела кишки.
4. Самопроизвольное угасание секреторной и моторной деятельности ЖКТ.
Следует вывод, что в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта участвуют две взаимодополняющие и взаимосвязанные системы: вагоинсулярная и энтеринная. Первая запускается кроме условных раздражителей через n.vagus еще и гипергликемией любого происхождения (включая стресс), автоматически вызывающей увеличение секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы (Tasaca, 1985) . Одним из эффектов (в ситуации стресса - побочным, неблагоприятным), является стимуляция фундальной желудочной секреции. Для запуска второй системы достаточно наличие кислой среды в просвете желудка. Т.е. секреция соляной кислоты фундальным отделом желудка, вызванная поступлением в кровоток инсулина в ответ на стрессорную гипергликемию закономерно инициирует "цепную реакцию" энтеринного комплекса. Предрасположенность к преобладанию первого (вагоинсулярного) или второго (энтеринного) типа регуляции деятельности ЖКТ, степень независимости функций пищеварительной системы и метаболизма от вегетативных колебаний в значительной степени определяются врожденным (конституциональным) соотношением элементами APUD-системы, в том числе ее периферической - энтеринной части.
По данным Torres, Ortega,1986, в слизистой больных язвой 12-перстной кишки отмечается дефицит G (гастрин-продуцирующих) - и D (соматостатин-продуцирующих) - клеток. Для больных с дуоденальной язвой характерна высокая чувствительность к инсулиновому тесту, что указывает на преобладание вагоинсулярного типа регуляции желудочной секреции (Мосин, 1974). Удаление же гастрин- и соматостатин-продуцирующей зоны (антрального отдела) при типичной (2/3) резекции желудка, выполненной по поводу дуоденальной язвы достаточно часто приводит к развитию так называемого демпинг-синдрома (Маят, Панцырев. 1975, 1981), клиника которого полностью идентична клинике гипогликемического, вагоинсулярного криза (Milcu, 1969; Puenescu-Podianu, 1973). Т.е. типичная резекция 2/3 желудка практически полностью изымает гастринную зону и без того функционально недостаточную у таких больных. А замещающая потерю гиперфункция вагоинсулярной системы остается единственным и далеко не оптимальным выходом из сложившейся ситуации. Удаление оперативным путем одного из важнейших компонентов автономной регуляции функции переваривания и усвоения пищи без достаточного патогенетического обоснования, закономерно приводит лишь к отягощению страдания, последующему длительному и зачастую малоэффективному консервативному лечению, а в ряде случаев даже к необходимости повторных реконструктивных оперативных вмешательств.
Напротив, любой из вариантов ваготомии, отключая на продолжительное время вагоинсулярный механизм стимуляции желудочной секреции (Konturek, 1974), компенсаторно всегда вызывает увеличение базальной и стимулированной секреции гастрина (Becker, 1976), т.е. способствует перестройке на преимущественно энтеринный механизм регуляции желудочной секреции, практически не зависящий от стрессорных колебаний уровня глюкозы в крови и, соответственно вагоинсулярных кризов.
Остается необъясненным формирование локального повреждения стенки 12-перстной кишки и желудка при язвенной болезни. Для ответа на вопрос, почему дело не ограничивается хроническим диффузным воспалением - гастритом, а развивается изъязвление, в данной работе предлагается следующая гипотеза.
Реагируя на динамику колебаний уровня гликемии, а также на наступающее в результате этих колебаний нарушение внутриклеточного метаболизма глюкозы, гипоталамо-гипофизарная система увеличивает продукцию гормона роста (соматотропный гормон, СТГ) (Hanter, 1966; Iwatsubo, 1967; Earl, 1967; Rabinovitch, 1967; Felig, Baxter 1982). Это приводит к снижению тканевой чувствительности к инсулину (Luft, Cerasi, 1968; Luft, Guillemin, 1974; Wilhelmi, 1960), и, соответственно, к снижению остроты вагоинсулярных кризов (реактивных постстрессорных). Но параллельно СТГ увеличивает воспалительный потенциал всех элементов соединительной ткани (Selye, 1952), что приводит к усилению "воспалительного", гистаминосвобождающего эффекта в энтеринной системе и соответственно активации этого компонента деятельности желудочно-кишечного тракта. Усиление "воспалительного" эффекта в стенке 12-перстной кишки и желудка происходит на фоне повышенной кислотности и переваривающей способности желудочного сока (Горшков, Насонова, 1987) и в условиях ухудшения трофики тканей, наступившего в результате снижения чувствительности к инсулину и дефицита минералокортикоидов (результат гиперкортизолемии - см. выше) (Мосин, Радбиль, 1976).
Попавшие в кровоток в результате воздействия кислой среды на слизистую регуляторные пептиды (антиген), при взаимодействии с рецепторами (антитело, фиксированное на мембране тучной клетки) вызывают освобождение гистамина в подслизистом слое, это соответствует реагиновому типу иммунной реакции (Бережная, Бобкова, 1986). Можно предположить, что длительное, массивное воздействие кислоты на слизистую желудка и 12-перстной кишки приводит к увеличению количества освободившихся энтеринных пептидов, продление периода их пребывания в крови, и также изменение их свойств по типу "ожоговых пептидов", т.е денатурации, сопровождающейся повышением сенсибилизирующей активности. В этих условиях повышенная антигенная нагрузка приводит "срыву толерантности" (Петров, 1987) с формированием аутоиммунной реакции на собственные энтерины и в первую очередь - гастрин, поскольку именно гастрин первым поступает в кровоток после выброса кислоты слизистой фундального отдела желудка. Развитие подобных аутоиммунных сдвигов при язвенной болезни достоверно подтверждено (Малова, Ефимова, 1981; Сапроненков, 1978; Реут, Погодаев, 1988).