Патогенетические основы фармакотерапии бронхиальной астмы (стр. 2 из 4)

Схема образования лейкотриенов, простагландинов и тромбоцит-активируюшего фактора

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетраенопая кислота;

LT — лейкотриены;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор.

Третьей группой факторов, определяющих приток к бронхам форменных элементов крови и хроническое воспаление, является хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, освобождающихся при возбуждении из тучной клетки.

Выброс из вторичных эффекторных клеток (нейтрофилов, эозинофилов, активированных тромбоцитов, моноцитов-макрофагов) нейтральных протеаз, лизозимов, LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различных энзимов и медиаторов, серотонина и тромбоцит-активирующего фактора вызывают повреждения эпителия бронхов и других клеток и тканей, хемотаксис клеток воспаления, повышение сосудистой проницаемости, гиперреактивность бронхов, вазоконстрикцию и ряд других патофизиологических феноменов.

Возбуждение эффекторных клеток, иммунологические механизмы определяют гиперрееактисность бронхов и хроническое воспаление, лежащие в основе бронхиальной астмы.

Процесс секреции требует энергетического обеспечения. Поэтому при блокаде энергообразования прекращается и выброс медиаторов. Центральным звеном регуляторных внутриклеточных механизмов является концентрация циклических нуклеотидов — циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и цГМФ — их соотношение.

Лечебное действие целого ряда лекарственных препаратов в конечном счете определяется через изменение концентраций этих нуклеотидов. B-адренергические рецепторы связаны с ферментом аденилатшиклазой, под влиянием которой из АТФ образуется цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление Са++ в клетку, либо даже способствующий его выведению. Циклический АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием неактивного продукта, идущего снова на синтез АТФ.

Влияние увеличения внутриклеточной концентрации циклических нуклеотидов на некоторые физиологические процессы

Вид клеток	Увеличение концентрации
	цАМФ	цГМФ
Гладкие мышцы бронхов	Расслабление	Сокращение
Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов	Угнетение	Активация
Выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов во время фагоцитоза	Тоже	Тоже
Агрегация тромбоцитов и высвобождение гистамина и серотонина из тромбоцитов	То же	То же
Синтез антител В-лимфоцитами	То же	То же
Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов	Ослабление	Усиление

Холинергические рецепторы связаны с гуанилатциклазой и ее активация приводит к образованию цГМФ. Последний стимулирует поступления кальция в клетку, т.е. его эффект противоположен эффекту цАМФ. Гидролиз цГМФ осуществляется его специфической фосфодиэстеразой. Роль кальция сводится к активации протеинкиназ и фосфорилированию белков. Таким образом, концентрации обоих нуклеотидов определяют функциональную активность клеток.

Показано, что в тесной связи с циклазной системой находятся простагладины (Pg). При БА лучше изучена роль группы Е. Установлено, что Pg-группы Е, аналогично катехоламинам при активации B-адренергических рецепторов, увеличивают количество внутриклеточного цАМФ и тем самым расслабление гладкомышечных волокон, торможение высвобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, медленно действующей субстанции анафилаксии. Противоположное действие оказывают Pg группыF2a — вызывают сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов.

Выделение биологически активных веществ усугубляет развитие паталогического процесса. Гистамин, например, кроме действия на сердце (тахикардия, положительное инотропное действие), сосуды (расширение капиляров), кишки (усиленная перистальтика, спазм), вызывает сокращение матки, усиливает секрецию слизи. Гистамин вызывает спазм бронхиол и сосудов, альвеолярную гипоксию и гипертензию в малом круге кровообращения, т.е. то, что характерно для прекапиллярной (альвеолярно-гипоксический вариант) формы дыхательной недостаточности.

В третьей стадии патогенеза БА образуется очаг воспалительный инфильтрация в слизистой илиподслизистом слое стенки бронхиол. В очаги воспаления мигрируют клеточные элементы (эозинофилы, лимфоциты и т.д.) при непосредственном участии хемотаксических факторов. Воспалительные инфильтраты сами по себе нарушают проходимость бронхов. В легких образуются обтурационные ателектазы, обтурационная эмфизема. Очаги аллергического воспаления становятся источниками рефлексов в таком богатом рецепторами органе как легкие.

Этиотропное лечение

Самым эффективным методом этиологического лечения атопической БА являются мероприятия по прекращению контакта больного с аллергенами, провоцирующими клинические проявления заболевания (элиминация аллергена): смена профессии, квартиры, климата, ликвидация цветов, аквариумов, старых перин, подушек и т.д. При инфекционнозависимой БА — устранение очагов инфекции (консервативным или оперативным методом), проведение антибактериальной терапии (с учетом клинических проявлений активности бронхолегочной инфекции и результатов бактериологического исследования мокроты, содержимого бронхов и определения чувствительности к антибиотикам), бронхоскопическая санация.

При невозможности или неэффективности этиотропной терапии рекомендуется проведение патогенетического лечения.

Патогенетическая терапия.

Патогенетическая терапия строится таким образом, чтобы выделить главное патогенетическое звено у данного больного (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональные нарушения нервной системы, глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников и т.д.)

Средства, влияющие на иммунопатологическую стадию.

Одним из видов специфической иммунотерапии, проводимой в период ремиссии, является метод специфической гипосенсибилизации, который заключается в повышении иммунологической толерантности организма к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в реакцию с антигеном. Существуют различные методы гипосенсибилизации – ингаляционный, внутрикожный, подкожный и пероральный.

Специфическая терапия инфекционной формы БА в последние годы, вследствие изменения взглядов на связь инфекции и астмы, находит много противников. Тем не менее бактериальные препараты, предназначенные для диагностики и лечения бронхиальной астмы, до настоящего времени производятся как в нашей стране, так и за рубежом. Эти препараты применяют в двух вариантах лечебных схем: - длительном – с предварительным подбором лечебных смесей и учетом результатов кожного тестирования и – более кратковременном (до 6 месяцев) – с так называемыми Stock- бактериальными вакцинами – готовыми смесями, содержащими виды бактерий, обычно высеиваемых из мокроты больного БА.

В клинике и эксперименте интенсивно исследуется влияние левамизола на иммунологическую стадию БА. Установлено, что он потенцирует и восстанавливает иммунный ответ.