Прионные болезни человека (стр. 2 из 9)

PrP 27-30 – инфекционный прионный белок, сохраняющийся в результате переваривающего воздействия протеазы К на исходный инфекционный прионный белок PrP^Sc. Его молекулярная масса в результате гидролитического воздействия протеазы К снижается лишь незначительно и сохраняется на уровне 27–30 кДа.

PRNP– ген, кодирующий синтез клеточного прионного белка (PrP^C в организме человека, локализованный на хромосоме 20.

Prnp – ген, кодирующий синтез клеточного прионного белка (PrP^C в организме мыши, локализованный на хромосоме 2.

Прионные палочки – белковые структуры, выявляемые в мозговой ткани зараженных животных или человека и представляющие собой главным образом или исключительно агрегированные молекулы инфекционного прионного белка (PrP 27–30), сформированные в результате экстракции детергентами и ограниченного протеолиза исходного инфекционного прионного белка (PrP^Sc). Морфологически и гистохимически прионные палочки неотличимы от многих амилоидных структур.

PrP-амилоидные бляшки – амилоидные бляшки, состоящие из прионного белка, обнаруживаемые в мозговой ткани животных или людей, погибших от прионных болезней.

Конформационные белки – белки, у которых в результате изменений третичной или даже четвертичной структуры меняются некоторые свойства.

СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Как и любая другая, классификация прионных болезней представляет собой попытку искусственного группирования объектов с целью систематизации фактического материала для простоты его восприятия, обоснованности обобщений и эффективности дальнейших исследований хотя бы в ближайшей перспективе. Отсюда понятно, что большие успехи, достигнутые за последние 10 – 15 лет в области изучения прионов и вызываемых ими заболеваний, обосновали естественную потребность в систематизации накопленных данных.

Таблица 1. Современная классификация прионных болезней человека и животных
Нозологическая форма	Естественный хозяин
Болезнь Крейтцфельдта – Якоба	Человек
Куру	- // -
Синдром Герстманна – Штреусслера – Шейнкера	- // -
Фатальная семейная инсомния (смертельная семейная бессонница)	- // -
Скрепи	Овцы и козы
Трансмиссивная энцефалопатия норок	Норки
Хроническая изнуряющая болезнь	Олени и лоси
Губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота	Коровы и быки
Губкообразная (спонгиоформная) энцефалопатия кошек	Кошки
Губкообразная энцефалопатия экзотических копытных	Антилопы и большой куду

Список прионных болезней человека возглавляет болезнь Крейтцфельдта–Якоба, которая хронологически хотя и была включена в число инфекционных ТГЭ позднее куру, тем не менее является как бы основным заболеванием, в то время как куру и синдром Герстманна–Штреусслера–Шейнкера рассматриваются как особые ее формы.

Среди прионных болезней животных основным заболеванием является скрепи в связи с тем, что именно эта болезнь рассматривается как прототип всех прионных болезней человека и животных. Указанное выше удвоение числа прионных болезней животных связано с разразившейся с 1986 г. в Великобритании эпизоотией губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭКРС).

Детальные исследования условий передачи прионных болезней у людей позволили в самое последнее время предложить еще один вариант классификации именно этой немногочисленной группы заболеваний, основанный на характере и особенностях их возникновения. Установлено, что в отличие от всех известных инфекционных заболеваний прионные болезни человека могут возникать как:

1) инфекционные,

2) спорадические,

3) наследственные.

МЕСТО ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ В ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ

Место прионных болезней в инфекционной патологии человека и животных определяется особенностями, присущими этим заболеваниям.

Первая из них связана с необычностью возбудителей, свойства которых резко отличают их от всех известных инфекционных агентов. Именно это обстоятельство выделяет прионные болезни в особую категорию болезней, абсолютно "безразличных" к средствам как лекарственной терапии, так и к разнообразным средствам и методам иммунотерапии. Эти особенности заставляют переносить основное внимание в борьбе с прионными болезнями на меры предупредительные, нежели лечебные. Хотя справедливости ради заметим, что даже абсолютная фатальность прионных болезней не может и не должна служить основанием для прекращения поисков эффективных лекарственных средств. Именно поэтому в 1998 г. в Москве на V Российском конгрессе "Человек и лекарство" был организован и с успехом проведен специальный симпозиум, целиком посвященный прионным болезням человека и животных.

Что же касается средств иммунотерапии и, естественно, иммунопрофилактики, то здесь пока не существует реальных оснований, которые позволяли бы рассчитывать на успех по крайней мере в обозримом будущем, в связи с тем что инфекционный прионный белок PrP^Sc иммунологически не отличим от нормального прионного белка PrP^C.

Вторая особенность прионных болезней обусловлена тем, что они представляют собой неотъемлемую часть теперь уже достаточно обширной (около 40 нозологических форм) группы медленных инфекций человека и животных. Как известно, подавляющее большинство этих заболеваний вызывают вирусы, известные как возбудители острых инфекций. Это лишний раз подчеркивает справедливость утверждения о том, что большинство вирусов в зависимости от условий заражения (или пребывания) способствует развитию в организме различных форм инфекционного процесса.

В связи с этим прионные болезни занимают особое положение, так как их возбудители не способны к столь выраженной универсальности, как у вирусов, и они (инфекционные прионные белки -PrP^Sc) не формируют и не поддерживают в организме иные процессы, кроме медленного и (как это было установлено уже давно и впоследствии неоднократно подтверждалось экспериментально) бессимптомного.

Отмеченная особенность, т.е. неспособность вызывать острую форму инфекционного процесса, по-видимому, обусловлена особенностями самих возбудителей прионных болезней, так как уже давно обнаружено, что сам процесс накопления инфекционного прионного белка PrP^Sc в различных органах и тканях экспериментально зараженного лабораторного животного протекает весьма медленно. Можно полагать, что низкая скорость накопления инфекционного агента в данном случае обусловлена событиями, лежащими в основе механизма превращения клеточного прионного белка (PrP^C) в инфекционный прионный белок (PrP^Sc).

Собственно механизм накопления инфекционного белка в зараженном организме сегодня точно неизвестен. Вместе с тем, исходя из определения, что это посттрансляционный процесс, очевидно, что инфекционный прионный белок вызывает в здоровом организме трансформацию нормального прионного белка в инфекционную форму за счет его (нормального белка) конформационных (т.е. пространственных) изменений. В этом случае речь идет об изменении третичной или даже четвертичной структуры исходного белка PrP^C. Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в зараженном организме молекул PrP^Scdenovo, а вследствие конформационных изменений уже синтезированных перед этим нормальных молекул PrP^C под влиянием инфекционного прионного белка PrP^Sc (схема). Процесс накопления инфекционного прионного белка обусловлен прежде всего необходимостью контакта двух молекул. В результате под влиянием одной молекулы PrP^Sc происходит трансформация одной молекулы PrP^C в ее инфекционную форму PrP^Sc. Следующий этап, как видно на схеме, включает в себя уже наличие влияния двух молекул PrP^Sc, под воздействием которых образуются уже четыре молекулы PrP^Sc и т.д. Таким образом, как видно из приведенной схемы, процесс накопления инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер.

Процесс накопления молекул инфекционного прионного белка

СТРУКТУРА ПРИОННЫХ БЕЛКОВ

Установленные необычные свойства возбудителей ТГЭ послужили основанием для выдвижения большого количества разнообразных теорий, пытающихся объяснить структуру и химическую природу этих агентов, многие из которых теперь имеют лишь историческое значение. Резкий скачок вперед в понимании природы возбудителей ТГЭ был сделан в результате разработок эффективных методов очистки и концентрации агента скрепи. Существенный вклад в разработку таких методов внесла группа Стенли Прузинера из Калифорнийского университета (США). Разработанная им многоступенчатая система очистки позволила получить препараты, очищенные в 100 – 1000 раз. На основании изучения высокоочищенных препаратов авторы пришли к выводу о том, что возбудитель скрепи является белком. Этот вывод был сделан в результате анализа инактивации агента при его обработке протеазой К, модификации при воздействии диэтилпирокарбонатом, додецилсульфатом натрия, гуанидинтиоцианатом, фенолом и мочевиной. Агент оставался устойчивым к обработке рядом реагентов, инактивирующих нуклеиновые кислоты, что указывало на их отсутствие в его составе. Изучение очищенного препарата возбудителя скрепи показало, что он обладает молекулярной массой около или меньше 50 000 Да.