В настоящее время считается, что прионные заболевания возникают в результате накопления PrPSc, а не подавления функции PrPC. Первично PrPSc накапливается в клетке, где откладывается в цитоплазматических пузырьках, многие из которых являются вторичными лизосомами. В последующем этот протеин высвобождается во внеклеточное пространство и откладывается в амилоидных бляшках.
С углублением понимания этиологии классических прионных болезней человека (БКЯ, куру и СГШШ) в настоящее время считается целесообразным их разделение на спорадические, приобретенные и наследственные (тaбл.2). При этом они рассматриваются как клинико-патологические синдромы в рамках, по-видимому, более широкого спектра заболеваний. Свидетельством этому являются описание в последние годы не только фатальной семейной инсомнии, но и некоторых вариантов БКЯ и СГШШ, характеризующихся определенными мутациями гена прионного белка.
Таблица 2. Типы прионных болезней человека с учетом причины их возникновения | ||
Типы | Клинический синдром | Причина заболевания |
| Спорадические | БКЯАтипичная БКЯ | Возможно, соматическая мутация PRNP или спонтанная конверсия PrPC в PrPSc |
| Приобретенные(инфекционные) | Куру Ятрогенная БКЯ Новый вариант БКЯ | Каннибализм Инокуляция Алиментарный путь |
| Наследственные | Наследственная БКЯ СГШШ ФСИ Различные атипичные деменции | Мутации PRNP |
Так, описаны семьи с наследственными прионными заболеваниями, в которых отмечался выраженный фенотипический полиморфизм, напоминающие БКЯ и СГШШ, равно, как были случаи, не имеющие сходства с БКЯ и СГШШ. В литературе приведены наблюдения, идентифицированные путем анализа PRNP-гена, которые были атипичны не только клинически, но и морфологически, поскольку в них полностью отсутствовали классические патогистологические признаки прионных болезней. В отдельных семейных случаях БКЯ обращается внимание на их клиническое сходство с рядом нейродегенеративных заболеваний, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, лобная дегенерация неальцгеймеровского типа, боковой амиотрофический склероз с деменцией. Следует отметить, что в последние годы в литературе сложилось мнение о целесообразности обозначения семейных случаев прионных болезней как наследственных с подразделением их в зависимости от характера мутации PRNP-гена. К настоящему времени обнаружено более 20 мутаций PRNP, достоверно связанных с врожденными прионными заболеваниями.
Высокий уровень разнообразия клинических проявлений предполагает возможность роли других генетических факторов в патогенезе прионных заболеваний. Одним из таких кандидатов в настоящее время является аполипопротеид Е (ароЕ), ген которого картирован на хромосоме. Очевидно, генотип ароЕ может влиять на начало заболевания и характер патоморфологических изменений при спорадической БКЯ. Так, показано, что позднее начало этой формы БКЯ связано с apoEe2. Однако это направление нуждается в более углубленном исследовании.
Приобретенные прионные болезни включают ятрогенную БКЯ, новый вариант БКЯ и куру. К спорадическим прионным болезням относят БКЯ и атипичные варианты БКЯ, последние - в связи с возможностью передачи приматам, даже при отсутствии характерных патогистологических признаков этого заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА
В настоящее время не существует эффективной этиологической и патогенетической терапии прионных болезней, несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в изучении этой группы медленных инфекций.
В ранних стадиях применяется симптоматическая терапия, корригирующая поведенческие нарушения, расстройства сна и миоклонии (амфетамины, барбитураты, антидепрессанты, бензодиазепины, другие нейролептики); в поздних - поддерживающая терапия.
Вместе с тем на современном этапе проблема разработки эффективной терапии прионных болезней считается задачей первостепенной важности, поскольку имеются прогнозы, не исключающие возможность значительной эпидемии нового варианта БКЯ в ближайшие 10 - 15 лет. Создание адекватного этиологического и патогенетического лечения больных актуально также в связи с наличием групп риска развития семейных и ятрогенных вариантов указанных заболеваний, которые могут быть выделены уже в настоящее время.
Безусловно, успехи в создании этих методов лечения зависят от существующих представлений о свойствах не только PrPSc, но и PrPC которые позволяют уже на данном этапе обсуждать некоторые из этих подходов.
Одним из наиболее перспективных путей лечения представляется предотвращение преобразования PrPC в PrPSc путем стабилизации структуры PrPC связующим активным веществом или изменением действия протеина X, который может функционировать как молекулярный шаперон. Остается определить, какой из препаратов будет более действенным: связывающий PrPC или имитирующий структуру PrPC с основными полиморфными остатками, который, возможно, предотвращает скрепи и БКЯ. Следует отметить, что средства, призванные воспрепятствовать образованию прионов, должны проникать через гематоэнцефалический барьер.
Возможным терапевтическим подходом при лечении прионных болезней может быть снижение уровня PrPC у человека без нанесения ему вреда в результате уменьшения содержания PrP мРНК с помощью олигонуклеотидов, что может отсрочить появление симптомов болезни.
Рекомендуется проводить генетический анализ прионного гена у лиц, в семьях которых были зарегистрированы больные с патологией. Более сложной является проблема пренатальной ДНК-диагностики и связанное с этим решение вопроса о прерывании беременности в случае наличия у одного из родителей наследственной прионной болезни, поскольку неполная пенетрантность некоторых из этих заболеваний делает сомнительным предсказание будущего для носителя мутантного гена.
В Европе, в том числе и в России, осуществляется ряд мероприятий по профилактике прионных инфекций. Наряду с ограничением использования лекарственных средств, приготовленных из тканей коров, прекращено производство гормонов гипофиза животного происхождения, предпочтение отдается генно-инженерным препаратам. В ряде стран введены ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки. Разрабатываются запретительные положения на трансплантацию тканей, переливание крови и назначение препаратов крови от индивидуумов с деменцией.
Поскольку передача прионных болезней от человека человеку предполагает прямую инокуляцию инфекционного материала, при работе с больными в процессе инвазивных процедур, а также при контакте с их биологическими жидкостями необходимо придерживаться правил, предусмотренных при работе с больными со СПИДом. При вскрытии умерших больных применяют те же правила.
Инструменты, используемые у больных БКЯ при нейрохирургических манипуляциях, а также, по-видимому, при производстве тонзиллярной биопсии, и внутримозговые электроды должны быть уничтожены.
Еще одним путем предупреждения прионных болезней может быть разведение домашних животных, не передающих прионов. Такие примеры в природе существуют, в частности есть породы овец, генетически резистентные к скрепи. В настоящее время имеются возможности для выведения генетически резистентных пород крупного рогатого скота.
ДИАГНОСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА И ИНДИКАЦИЯ ПРИОННОГО БЕЛКА
Одним из сложных вопросов является диагностика прионных заболеваний. При этом диагноз ставится клинически (при спорадической БКЯ), а морфологическая диагностика этих болезней проводится на основании исследования биопсийного или аутопсийного материалов.
Важное значение в диагностике БКЯ имеет ЭЭГ-исследование. При этом на ранних этапах болезни наблюдается замедление биоэлектрической активности.
Состав цереброспинальной жидкости при прионных болезнях обычно нормальный, воспалительная реакция в ней отсутствует. В последние годы в цереброспинальной жидкости больных БКЯ идентифицированы различные необычные белки, причем одному из них (14-3-3) придается значение при диагностике всех прионных болезней человека и животных. Следует, однако, отметить, что этот белок иногда выявляется у больных с энцефалитом и инсультом. В далеко зашедших случаях БКЯ в цереброспинальной жидкости больных регистрируется нейрональная энолаза.
В ряде исследований показано, что у больных БКЯ и у зараженных животных в сыворотке крови определяют высокие титры аутоантител к нейрофиламентам.
В настоящее время самым надежным и достоверным методом диагностики БКЯ и других прионных заболеваний является иммуноцитохимический метод выявления в биоптате отложения PrPSc. Инфекционная изоформа PrPSc откладывается в синапсах коры большого мозга и мозжечка, а также в амилоидных бляшках. Отложение PrPSc является наиболее ранним этапом в развитии БКЯ и определяется еще до развития структурных изменений в ткани мозга. Однако эта методика (иммуноцитохимическое исследование и иммуноблоттинг) находится уже за рамками чисто морфологических методов и требует специальных реактивов и оборудования.